199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199791 B 2 NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-dő): 1,1-2,0 (m, 12H), 2,1 (m, 1H), NHCH2CH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 6,7 (d, 1H, Ar), 7,3 (s, 1H, H2-indol), 8,3 (t, 1H, NH) ppm. 9. példa N-{4-[6-(N-lCiklopentil-metill-karbamoil)-3-(2-/N fl-dimetil-karbamoill-propil)-indol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszufonamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6- (N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/N,N-dimetilkarbamoil/-propil)-indol-l- il-metil]-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A sárga, porszerű, 140-143 °C-on olvadó cím szerinti terméket 56 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C37H44N4O6S.0.5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,18 %, H:6,65 %, N: 8,21 %; talált: C: 65,15 %, H: 6,65 %, N: 8,11 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (a) 2,8 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- formil-indol- 1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter [az 1. példa (f) lépése szerinti kapott termék] és 4,6 g (karbetoxi-etilidén)- trifenil-foszforán 29 ml dioxánnal készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Adszorbensként 192 ml szilikagélt, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,3 g (100 %) halványsárga, szilárd, 118-120 “C-on olvadó 4-[6-(-/ciklopropil-metil/-karbamoil)-3-(2-/etoxi-karbonil/-1 -propenil) -indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav-terc-butil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 2,15 (d,3H, CCH3), 3,40 (dd, 2H, NHCH2, 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,22 (széles t, 1H, NH), 6,78 (d, 1H, Ar) ppm. (B) 3,3 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-/etoxi-karbonil/-propilidén-l-il) -indol-1-il-metil]- 3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter 30 ml metanollal készített oldatához 0,8 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 18 órán át 3,45 bár hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 3,3 g (100 %) színtelen, olajos 4-[6- (N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-/etoxi-karbonil /-propil)- indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-tercbutil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 3,40 (t, 2H, NHCH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 4,10 (q, 2H, OCH2), 5,33 (s, 2H, NCH2), 6.14 (széles, t, 1H, NH), 6,63 (d, 1H, Ar), 7,04 (s, 1H, H2-indol), 7,85 (széles s, 1H, H7- indol) ppm. (c) 0,75 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)- 3-(2-/etoxi- karbonil/-propil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc- butil-észter 3,5 ml tetrahidrofurán, 3,5 ml metanol és 1,3 ml víz elegyével készített oldatához 0,33 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 6 órán át 30 °C-on keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,68 g (95 %) fehér, porszerű, 195-197 'C-on olvadó 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- karboxi-propiI)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil- észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 2,55- 3,24 (m, 3H, CH2CH CH3), 3,38 (t, 2H, NHCH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 5,24 (s, 2H, NCH2), 6,17 (széles t, 1H, NH), 6,61 (d, 1H, Ar), 7,04 (s, 1H, H2-indol), 7,85 (széles s, 1H, H7-indol) ppm. (d) 0,96 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-karboxi- propil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észterés 0,42 g l,l’-karbonil-diimidazol 9 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1 órán át' nitrogén atmoszférában 60 ml kondenzált dimetil-amint tartalmazó nyomásálló edénybe töltjük át. Az edényt lezárjuk, és az elegyet 90 órán át 60 *C-on tartajuk. Ezután az amint elpárologatatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, 50 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-kloirddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, abszorbensként 160 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,53 g (53 %) fehér, kristályos, habszerű, 73-75 °C-on olvadó 4-[6-(N- /ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /N,N-dimetil-karbamoil/- propil)-indol-1 -il-metil]-3- metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CDCI3): 1,18 (d, 3H, CHCH3), 1,56 [s, 9H, C(CH3)3], 2,07-2,28 (m, 1H, CH3CH), 2,75 (s, 3H, NCH3), 2,83 (s, 3H, NCH3), 2,96-3,21 (m, 2H, CH2CH-CH3), 3,40 (dd, 2H, NHCH2), 6,17 (széles t, 1H, NH), 6,60 (d, 1H, Ar), 7,06 (s, 1H, H2-indol), 7,86 (széles s, 1H, H7-indol) ppm. (e) 0,53 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)- 3-(2-/N,N- dimetil-karbamoil/-propil)-indol- 1-il-metil]-3-metoxi-benzoesav- terc-butil-észter 3 ml dioxánnal készített oldatához 0,31 ml trietil-amint és 0,38 ml trimetil-szilil-trifluor- metánszulfonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig nitrogén armoszférában visszafolyatás közben forraljuk, azután lehűlni hagyjuk, és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,33 g (66 %) sárga, porszerű, 120-122 'C-on olvadó 4-[6- (N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /NJl-dimetilkarbamoil/-propil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi- benzoesavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dé): 1,04 (d, 3H, CHCH3), 2,07-2,24 (m, 1H, CH3CH), 2,71 (s, 3H, NCH3), 2,80 (s, 3H, NCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,58 (d, 1H, Ar), 7,30 (s, 1H, H2-indol), 7,40 (d, 1H, H5-indol), 7,90 (széles s, 1H, H7-indol), 7,90 (széles s, 1H, H7-indol), 8,33 (széles t, 1H, NH) ppm. 93 mg, a fentiek szerint előállított 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/N,N-dimetil-karbamoil/-propil)-indol-l-il- metil]-3-metoxi-benzoesav 2 ml metanollal és 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,14 ml 1 N vizes nátrium- hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk. Az oldathoz 5 ml vizet adunk, és a metanolt lepároljuk. A kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Halványsárga por formájában 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2- /N,N-dimetil-karbamoil/-propil)-indol-1 -il- metil]-3-metoxi-benzoesav-nátriumsót kapunk 97 %-os hozammal; op.: 151-161 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
