199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199791 B 2 (c) 11,0 g indol-6-karbonsav-metil-észter 150 ml tetrahidrofúrán, 150 ml metanol és 63 ml víz elegyével készített oldatához 15,8 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 6 órán át 60 “C-on keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 50 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 9,6 g (59 %) cserszínű, porszerű indol-6-karbonsavat kapunk; op.: 253-254 °C. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 6,51 (m, 1H, H3-indoI), 8,04 (m, 1H, H7-indoI), 11,43 (széles s, 1H, NH), 12,42 (széles s, 1H, OH) ppm. (d) 9,41 g indol-6-karbonsav és 10,6 g 1,1 ’-karbonil-diimidazol 290 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és 7,0 g ciklopentil-metil-amint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot metilén- kloriddal hígítjuk. Az elegyet 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, 20 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium- szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 14,4 g (91 %) elefántcsontszínű, porszerű 6-[N-(ciklopentil-metil)-karbamoil]- indolt kapunk; op.: 148-150 °C. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-dfi): 3,19 (dd, 2H, CH2NH), 6,46 (széles d, 1H, H3-indol), 7,91 (d, 1H, H7-indol), 8,29 (t, 1H, CH2NH) ppm. (e) 20 ml dimetil-formamidhoz 0 °C-on, nitrogén atmoszférában óvatosan 6,6 ml foszfor-oxi-kloridot adunk. Az oldatot 15 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegdni, és 14,3 g 6- [N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol 100 ml dimetil- formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott sárga elegyet 2 órán át keverjük, majd jég és 20 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldat beadagolásával pH=14 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és éterrel eldörzsöljük. 9,6 g (60 %) cserszínű, porszerű 6~[N- (ciklopentil-metil)-karbamoil]-3-formil-indolt kapunk; op.: 224—225 °C. (f) 0,92 g 6-[N-(ciklopentil-metil)-karbamoil]-3-formil-indol, 1,2 g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-tbutil-észter, 0,7 g kálium-karbonát és 17 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 48 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,2 g (71 %) elefántcsontszínű, por-szerű4-[6-(N-/ciklopentiI-metil/- karbamoil)-3-formil-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesavterc- butil-észtert kapunk; op.: 134—135 °C. (g) 1,2 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- formil-indol- 1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter és 1,8 g metil- (trifenil-foszforanilidén)-acetát 12 ml dioxánnal készített oldatát 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Adszorbensként 600 ml szilikagélt, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,1 g (84 %) sárga, szilárd, 163-164 °C-on olvadó 4-[6-(N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/metoxikarbonil/-vinil)-indol-1 -il-metil]- 3-metoxi-benzoesavterc-butil-észtert kapunk. (h) 1.1 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-/metoxi- karbonil/-vinil)-indol- l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil- észter 10 ml metanollal készített oldatához 0,28 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 24 órán át 3,45 bár hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük diatómaföldön keresztül, és a szűrletet bepároljuk. 1,04 g (94 %) szürke, habszerű, 58-60 *C-on olvadó 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/metoxikarbonil/-etil)-indol-l-il-metil]-3- metoxi-benzoesavterc-butil-észtert kapunk. (i) 1,04 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-/metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav-terc-butil- észter 6 ml dioxánnal készített oldatához 0,65 ml trietil-amint és 0,8 ml trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk. Az oldatot 24 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Viszkózus olaj válik ki. A folyadékot leöntjük, és az olajos anyagot egymás után vízzel és hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,3 g (32 %) elefántcsontszínű, porszerű 4-[6- (N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/metoxi-karbonil/-etil)-indol-l-il-metil]-3- metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 181-182 “C. Az (f) lépésben reagensként használt biómozott észtert a következőképpen állítjuk elő: (j) 10,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav, 1 ml tömény kénsav, 200 ml kondenzált izobutilén és 200 ml metilén-klorid elegyét nyomásálló edényben 16 órán át keverjük. Az edényt felnyitjuk, és a reagálatlan izobutilént lefúvatjuk. A folyékony maradékot 150 ml 10 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 700 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 9,1 g (70 %) színtelen, olajos 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 1,6 [s, 9H, C(CH3)3], 2,27 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11 (d, 1H), 7,49 (m, 2H) ppm. (k) 8,92 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butilészter, 8,57 g N-bróm-szukvinimid és 0,1 g benzoilperoxid 150 ml szén- tetrakloriddal készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és az elegyet UV-lámpával megvilágítjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 700 ml szilikagélt, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 11,52 g (95 %) halványsárga, olajos 4-(brómmetil)-3-metoxi-benzoesav-terc- butil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 1,5 [s, 9H, C(CH3)3], 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,5 (s, 2H, CH2Br), 7,15 (d, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm. 2. példa N-{4-[6-(N-ICiklopentil-metill-karbamoil)-3-(2-/N-metil-karbamoill-etil )-indoI-l -il-metil]-3-metoxi-ben:oil}-2-metil- benzolszulfonamid előállítása 0,25 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoi)-3-(2- /N-metil- karbamoil/-etil)-indol- l-il-metil]-3-metoxibenzoesav (az 1. példában leírtak szerint kapott termék), 0,07 g 4-(dimetil- amino)-piridin, 0,12 g 1- [3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil- karbodiimid-hidrok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
