199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199791 B 2 általános képletű karbonsavakká; reagensként például lítium-tio-etoxidot használhatunk oldószer, így N,N- dimetil-propilén-karbamid jelenlétében. Más esetekben, például ha Rh terc-butil-csoportot jelent, a védőcsoportot termikus úton is lehasíthatjuk; így például a (III) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószerrel vagy higítószerrel, például difenil-éterrel összekeverve 100-150 °C-on hőkezeljük. Az Rh helyén álló tere- butil-csoportot szililezéssel (például trimetil-szilil-trifláttal reagáltatva majd ezután vízzel kezelve) is lehasíthatjuk. Ismét más esetekben, például ha Rh benzilcsoportot jelent, a védőcsoportot redukcióval is eltávolíthatjuk például úgy, hogy az észtert katalizátor (előnyösen csontszénre felvitt palládium vagy platina) jelenlétében, atmoszférikus vagy ahhoz közel eső nyomáson hidrogénezzük. Egy előnyös módszer szerint a (ül) általános képletű vegyületek Rh védőcsoportját úgy távolítjuk el, hogy az észtert vizes oldószerben vagy higítószerben, például víz és adott esetben egy vízzel elegyedő alkanol, glikol, keton vagy éter (így metanol, etanol etilén-glikol, 2-metoxi-etanol, aceton, metiletil-keton, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) elegyében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, vagy - karbonáttal (így lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium- hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatok. A reakciót például 15-100 'C-on, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezhetjük. Ebben az esetben az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a hidrolízishez felhasznált bázissal képezett só formájávan kapjuk. A sókból kívánt esetben ismert módon, például erős savval (így sósavval vagy kénsavval) végzett kezeléssel felszabadíthatjuk az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. (b) A P helyén -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a HNR2R3 általános képletű aminokat (IV) általános lépletű karbonsavakkal - a képletben R1, L, Re és M jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékaival, köztük a megfelelő észterekkel reagáltatjuk. Ha M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, reagensként előnyösen a (IV) általános képletű karbonsavak részleges - azaz az ábrán feltüntetett karboxilcsoporton képezett - rövidszénláncú alkil- észtereit, például a megfelelő metil-észtereket használjuk. Ha az acelezést a (TV) általános képletű karbonsavak halogenidjeivel végezzük, a reakcióelegyhez rendszerint bázist adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higítószer, például diklór-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2- dimetoxi-etán jelenlétében hajtjuk végre. Ha az acilezéshez magukat a (TV) általános képletű szabad karbonsavakat használjuk fel, a reakcióelegyhez rendszerint kondenzálószert, például karbodiimidvegyületet (így diciklohexil-kaibodiimidet, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- karbodiimidet vagy sóját) vagy l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higítószer, például az előző bekezdésben felsorolt bármely folyadék jelenlétében végezzük. Ha acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkil-észtereit használjuk, a reakciót előnyösen a HNR2R3 általános képletű amin fölöslegében, kondezálószer vagy higítószer távollétében hajtjuk végre. Az acilezést rendszerint -20 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. Kívánt esetben, M helyén -CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban; „(I) általános képletű karbonsavakat”) vízelvonószer jelenlétében R6S02NH2 általános képletű szulfonamidokkal reagáltathatjuk, vagy az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait R6SC>2NH2 általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival reagáltathatjuk. Ha (I) általános képletű szabad karbonsavakból indulunk ki, vízelvonószerként például diciklohexilkarbodiimidet vagy l-[3- (dimetil-amino)-propil]-3- etil-karbodiimidet vagy az utóbbi vegyület hidrokloridját vagy hidrobromidját használhatjuk. A reakciót adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy higítószerben (például diklór-metánban), 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre. Ha az (I) általános képletű karbonsavakat reakcióképes származékaik, például a megfelelő savhalogenidek (így savkloridok), savanhidridek vagy vegyes anhidridek (például az (I) általános képletű karbonsav nátriumsója és N,N-difenil- karbamoil-piridinium-klorid reakciójával előállított N,N-difenil- karbaminsavanhidridek) formájában használjuk fel, reagensként előnyösen az R6SC>2NH2 általános képletű szulfonamidok alkálifémsóit, így lítium-, nátrium- vagy káliumsóit alkalmazzuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, oldószer vagy higítószer, például tetrahidrofurán, N,N- dimetil-formamid vagy diklór-metán jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, illetve a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató savakkal reagáltatjuk. A kiindulási anyagokat - amennyiben azok a kereskedelemben nem szerezhetők be - önmagukban ismert, a rokonszerkezetű heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas szerves kémiai módszerekkel, vagy az előzőekben leírt eljárásváltozatokkal analóg módon, vagy a példákban ismertetendő reakciókkal állíthatjuk elő. A (ül) általános képletű vegyületket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Re jelentése a fenti, T -COORh csoportot és U kilépő csoportot jelent -, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületeket Lewis sav jelenlétében U-L-P általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti. Ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
