199790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199790 B 2 tofánná alakítjuk oly módon, hogy (Ib)-t valamilyen protikus savval, majd propilén-oxiddal kezeljük. Előnyösen sósavat alkalmazunk körülbelül 2N végső koncentrációban, s a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az így keletkezett (Ic) képletű (E/Z>p-(fluor-metilén)-5- hidroxi-triptofánná alakítjuk oly módon, hogy (Ib)-t valamilyen protikus savval, majd propilin-oxiddal kezeljük. Előnyösen sósavat alkalmazunk körülbelül 2N végső koncentrációban, és a reakciók szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az így keletkezett (Ic) képletű (E/Z)-P-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofánt tovább reagáltatjuk, s ismert reakciókban különféle észtereket, a-N-szubsztituált-származékokat képezünk belőlük. Az (I) képletű vegyületeket 5-metoxi-3-acetil-indolból kiindulva is előállíthatjuk egy Wittig-típusú reakcióban, McDonald és társai módszere [Bioorg. Chem. 14, 103 (1986)] szerint. így eljárva főleg a (E)-konfígurációjú (I) vegyület keletkezik. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyületek viselhetnek olyan szubsztituenseket is, amelyek in vivo enzimatikusan vagy nem-enzimatikusan képesek lehasadni, s ilymódon in vivo létrejönnek az (I) általános képletű vegyületek. Például, az (I) képletű vegyületek aromás hidroxil-csoportját átalakíthatjuk rövidszénláncú alkil-karbonsavészterré; az amino- csoportot rövidszénláncú alkilkarbonsavamiddá; a karbonsav- csoportot átalakíthatjuk amino-csoportot vagy rövidszénláncú alkil-szubsztituált amino-csoportot magában foglaló amiddá. Az szintén nyilvánvaló a szakember számára, hogy az olyan (I) képletű származékok, amelyek ilyen szubsztituenseket tartalmaznak az aromás-hidroxil-karbonsav vagy amino-csoportokon, in vivo MAO gáltó hatással rendelkeznek és alkalmasak a depresszióban szenvedő páciensek kezelésére. Ezért az ilyen származékok az (I) képletű vegyületek ekvivalenseinek tekinthetők a találmány oltalmi körét tekintve. Mivel az (I) képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, lehetségesek enantiomerek, s a találmány szerinti vegyületek tiszta enantiomer formában vagy enantiomerkeverék, vagyis racemát formában egyaránt létezhetnek. Az (I) képletű vegyületek lézetheznek olyan formában is, ahol a fluor szubsztituens cisz- vagy transz-állásban van az indol- csoporthoz viszonyítva, így tehát a találmány szerinti vegyületek tiszta cisz vagy tiszta transz formában vagy ezek keverékének formájában létezhetnek. A (II) képletű vegyületek enzimatikus úton állítnak elő oly módon, hogy az (Ic) képletű vegyületet AADC-vel hozzuk érintkezésbe, az irodalomban jól ismert standard körülmények között. A (II) képletű vegyületek kémiai úton is előállíthatok, a 4 454 158 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel analóg módon. Az (I) képletű vegyületeket depresszióban szenvedő betegek gyógyításában vagy olyan betegek gyógyításában alkalmazhatjuk, akiknek kezelésében agyi MAO-gátlás elérésére van szükség. A szükséges effektiv dózis a depresszió klinikai szimptómáitól függ és az alkalmazott vegyülettől, a betegség komolyságától és természetétől, valamint a kezelendő személytől függően változhat. Általában, orális vagy parenterális beadás esetén hatásos eredmények érhetők el körülbelül 20-200 mg/napi dózis alkalmazásával. A terápiát alacsonyabb dőzisokkal célszerű kezdeni, majd a kívánt hatás eléréséig emelni. Ha az (I) képletű vegyületeket valamilyen AADC inhibitor effektiv dózisával együtt adjuk be, az (I) általános képletű vegyületek effektiv dózisa alacsonyabb mint az AADC inhibitor nélkül lenne. Az AADC inhibitor effektiv dózisa olyan kell legyen, hogy a vegyület AADC katalizált dekarboxilezését extracerebrálisan lényegében blokkolja anélkül, hogy az agyban blokkolná az AADC katalizált dekarboxilezést. Az effektiv dózis ezenkívül változik a szóbanforgó vegyülettől és a beadott antidepresszáns „prodrug” dózisától függően is. Általánosságban elmondhatjuk, hogy carbidopával és benseraziddal orális vagy parenterális úton hatásos eredmények érhetők el körülbelül 50-500 mg/nap, előnyösen körülbelül 50-250 mg/nap dózisoknál. À fent leírt 2-halo- metilezett 2-amino-3-(szubsztituált fenil)-propionsavakkal hatásos eredmények orális vagy parenterális beadás esetén körülbelül 0,1 mg-1000 mg/nap dózisoknál érhetők el. Például, 2- amino-2-difluor-metil-3- (3’,4’-dihidroxi-fenil)propionsavval hasonló vegyületekkel, mint amilyen a 2,3-dihidroxi-fenil izomer, az effektiv dózis körülbelül 0,1-50 mg/nap, előnyösen körülbelül 0,5-10 mg. Az AADC inhibitort beadhatjuk az (I) képletű vegyülettel egyidejűleg, vagy azt megelőzően. Ha az (I) képletű vegyület előtt adjuk be az AADC inhibitort, akkor ezt 4 órával az (I) képletű vegyület beadása előtt kell beadni. A pontos dózismennyiség a beadás útjáról és a kezelt beteg állapotának komolyságától függ. Ha az (I) képletű vegyületeket valamilyen ÄADC inhibitorral együtta adjuk be, ez történhet két különböző készítmény formájában, ahol a készítmények külön-külön tartalmazzák a két hatóanyagot, de beadhatjuk olyan készítmény formájában is, ahol a készítmény a két hatóanyagot együtt tartalmazza Ez utóbbi esetben a hatóanyagok mennyisége a szóbanforgó alkalmazott vegyületektől függ. A találmány szerinti vegyületeket különböző módokon adhatjuk be a kívánt hatás elérése céljából. A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyászatiig alkalmazható hordozókkal vagy adalékanyagokkal együtt. Ez utóbbiak aránya és milyensége a kiválasztott vegyület oldhatóságától és kémiai tulajdonságaitól, a beadás módjától és egyéb standard gyógyászati gyakorlattól függ. A vegyületeket orálisan szilárd dózisformákban, így például kapszulák, tabletták, porok formájában, vagy folyékony formákban, így például oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. A vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, steril oldatos vagy szuszpenziók injekciós formájábaa A szilárd orális dózisformák közönségesen alkalmazott adalékanyagokat, így például laktózt, szacharózt, magnézium-stearátot, gyantákat, stb. tartalmazhatnak. A folyékony orális dózisformák tartalmazhatnak különböző ízesítő, színező, konzerváló, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket is. A parenterális készítmények steril vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek amelyek különböző konzerváló, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket, továbbá puffereket tartalmazhatnak. Szükség esetén izotoniás adalékanyagokat, így sót vagy glükózt is adhatunk az oldatokhoz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
