199790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199790 B 2 A beadott hatóanyag mennyisége változó és bármilyen hatásos mennyiség lehet A találmány szerinti vegyületek egységdózisai például körülbelül 10 pg- 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak és szükség szerint naponta egyszer vagy többször adhatók be. Az „egységdózis forma” egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely a hatóanyag egy mennyiségét tartalmazza gyógyászatiig alkalmazható hordozókkal vagy adalékanyagokkal összekeverve; ez a hatóanyagmennyiség olyan kell legyen, hogy egy vagy több ilyen egységre van szükség az egyszeri beadáshoz. A találmány oltalmi körében tartoznak az (I) képiéül vegyületet valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó- vagy adalékanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyület mellet valamilyen aromás L-aminosav dekarboxiláz inhibitor hatásos mennyiségét, valamint gyógyászatiig alkalmazható hordozó- vagy adalékanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Előnyös AADC inhibitorok a benserazid, carbidopa és valamilyen 2-amino-3-(mono- vagy dihidroxi-fenil)propionsav. A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módon állítjuk elő. A hordozó vagy adalékanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag közege, vagy mellette töltőanyag lehet A gyógyszerkészítmény enterális vagy parenterális beadásra alkalmas, amelyet a betegnek tabletták, kapszulák, kúpok, oldat, szuszpenziók, stb. formájában adhatunk be. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-bróm-fluor-acetil-5 -metoxi-indol 7,42 g (42,4 mmól) bróm-fluor-acetil-kloridot cseppenként 6,22 g (42,3 mmól) 5-metoxi-indol és 3,4 ml (42,3 mmól) piridin 50 ml dioxánban készült oldatához adjuk erőteljes keverés közben 0 *C hőmérsékleten. Ezután eltávolítjuk a hűtőfurdőt és az elegyet 1 óra hosszat keveijük. Ezt követőig a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük és további 1/2 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet átszűrjük és az így nyert nyers terméket etanolból átkristályosítjva 8,1 g 3-bróm-fluor-acetil-5-metoxi-indolt kapunk. Termelés: 67 %. OLvadáspont: 184-185 “C. NMR (aceton-dé) d 3,87 (s, 3H), 6,80-7,03 (m,2H), 7,03 (d, J=50 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2 Hz, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H), 11,07 (széles s, 1H). 2. példa 1 -(tere-But il-oxi-karbonil)-3 -bróm-fluor-acetil-5- -metoxi-indol 7,5 g (26,22 mmól) 3-bróm-fIuor-acetil-5-metoxiindol és 0,24 g (2,62 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként 6,3 g (28,9 mmól) di-(terc-butil)- dikarbonátot adunk szobahőmérsékleten és 1 óra hosszan hagyjuk a reakciót végbemenni. Elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt és a terc-butanolt, és a kapott nyers terméket dietil-éterben 1 óra hosszat keverjük. A terméket szűréssel összegyűjtjük és acetonból átkristályosítjuk; így 9,11 g l-(terc-butil-oxi-karbonil)-3-bróm- fluoracetil-5-metoxi-indolt kapunk. Termelés: 90 %. Olvadáspont: 165-166 *C. NMR (aceton-dő) d 1,70 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,83-7,13 (m, 1H), 7,01 (d, J=50 Hz, 1H), 7,63-8,17 (m, 2H), 8,47-8,63 (m, 1H). 3. példa 5-Bróm-fluor-metil-5-(5-metoxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-indol)- 2-oxazolinA-karbonsav-etil-észter 2,64 g (23,32 mmól) etil-izociano-acetátot és 150 mg réz-oxidot (Cu20) adunk 9 g (23,32 mmól) 1 -(terc-butil-oxi-karbonil)- 3-brt5m-fluor-acetil-5-metoxi-indol 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, s a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Eltávolítjuk a tetrahidrofuránt, 200 ml dietil-étert adunk a maradékhoz és 0,5 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet egy celites oszlopon bocsátjuk át a rézsók eltávolítása céljából. A dietil-éter eltávolítása után 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, pasztaszerű szilárd anyag formájában, amely 3 izomer keveréke. Termelés: 70,5 %. (2E-1Z: 52-48), NMR (CDCL3) 8 0,80 és 083 (2t, J=7 Hz, 3H: E izomerek), 1,37 (t, J=7 Hz), 3H: Z izomer), 1,63 (s, 9H), 3,37-3,97 (m, 2H: E izomerek), 3,82 (s, 3H), 4,34 (q, J=2 Hz, 2H: Z izomer), 5,05-5,30 (m, 1H), 5,95-8,11 (m, 7H). 4. példa 2-Formil-amino-3-(5-metoxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-3-buténsav-etiI-észter A 3. példában kapott vegyület 2,77 g-jának (5,55 mmól) 50 ml N,N- dimetil-formamidban készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 0,43 ml (5,57 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. 15 perc után 1,09 g (16,6 mmól) cinkgyapotot (zinc wool) adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután leszűijük és a szűrletet 200 ml vízbe öntjük. A 2-formil-amino-3-(2-terc-butil- oxi-karbonil-indol)-4- fluor-3-buténsav-etilészter (E/Z) izomeijeit 200 ml dietil-éterben extraháljuk. Vizes mosás után eltávolítjuk a dietil-étert. A (Z) izomert szilikagélen oszlopkromatográfiásan elkülönítjük, eluensként 40 %-os dietil- éteres petrolétert alkalmazva. (Hozam: 0,115 g, 4,9 %-os termelés). Az (E) izomert az oxazolinok hidrolízis termékeitől a következőképpen különítjük el: eltávolítjuk az oldószert, a terméket 20 ml metü-cianidban (CH3CN) újra feloldjuk, az oldatot 1 órán keresztül melegítjük 0,47 g (2,31 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamid jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt, majd eltávolítjuk az oldószert és a fent leírt módon kromatografálunk. (Hozam: 0,33 g, termelés 13,9 %). Összes termelés: 18,8 % (Z/E=26/74). Z izomer (sárga olaj); NMR (CDCI3) 5 1,27 (t, J=7H, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,17 (q, J=7 Hz, 2H), 5,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47-7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J=82 Hz, 1H), 7,50 (s, IH), 7,97 (d, J=9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). E-izomer (sárga olaj), NMR (CDCI3 d 1,20 (t, J=7 Hz, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,15 (q, J=7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
