199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
HU 199789 B 2 oldatát 3 óráig 40°C-on keverjük. A lehűtött oldatot jég és feleslegben vett 2 mólos sósav elegyébe öntjük, majd dietíl-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradékot desztillációval tisztítjuk. 33,2 g (71%) S-(+)-3-metil-5-(etoxi-karbonil)pentánsavat kapunk, fp. (0,03 Hgmm):100°C. [a]25=+6,6° (c=10, metanol). Elemanalízis a C9H16O4 képlet alapján: számított: C 57,43; H 6,57; mért: C 57,46; H 8,28. 500 ml-es háromnyakú gömblombikban nátriumetoxidot készítünk 13,1 g (0,57 g-atom) nátrium 100 ml száraz etanolban történő feloldásával. Az etanol felesleg nagy részét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 260 ml dietíl-karbonátot és 9,0 g „Andogén 464”-et (fázistranszfer katalizátor) adunk. A lombikra mechanikus keverőt, 250 ml-es csepegtetőtölcsért (nyomáskiegyenlítő nélkül), és köpenyes 21 cm hosszú Widmer kolonnát szerelünk. A lombikot olajfürdő segítségével 160°C-ra melegítjük és így az etanol kidesztillál az etil-karbonát pedig lassan átdesztillál a Widmer kolonnán. Amikor a lombikot 160°C-ra melegítettük 26,8 g (0,14 mól) S-(+)-3-metil-5-(etoxi-karbonil)- pentánsav 100 ml dietilén-karbonátban készült oldatát adjuk egy óra alatt a keverékhez. Az elegyet további egy óráig melegítjük, amikor az etanol desztillációja megszűnik és a dietil-karbonát hőmérséklete eléri a 125-126°C-ot. Ekkor az elegyet lehűtjük és a S-(+)-3-metil-5-[bisz(etoxikarbonil)-pentánsav]-nátriumsót leszűrjük, majd gyorsan kis mennyiségű tetrahidrofuránnal mossuk. A sót ezután jég és feleslegben vett 2 n sósav elegyéhez adjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk és nátrim-szulfáton megszárítjuk. A dietil- étert elpárologtatjuk és a maradékot Waters „Prep 500” szilikagél oszlopon, diklórmetán, majd 1% metanoltartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. Az S-(+)-3-metil-5- bisz(etoxi-karbonil)- pentánsavat taralmazó frakciókat vékonyréteg-kromotográfiás analízis szerint kiválasztjuk és egyesítjük, majd bepároljuk. S- (+)-3-metil-5- bisz(etoxi-karbonil)-pentánsavat kapunk. 4,31 g (16,6 mmól) S-(+)-3-metil-5-bisz(etoxi-karbonil)-pentánsav 50 ml etanolban készült oldatát egy ekvivalens etanolos nátrium- etoxiddal reagáltatjuk. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradék sót alaposan megszárítjuk. A sót hideg benzolban oldjuk és 1,44 ml (2,10 g, 16,5 mmól) oxalil-kloriddal reagáltatjuk. Amikor a kezdeti heves reakció befejeződik, az oldatot leszűrjük és a benzolt vákuumban elpárologtatjuk. A képződött savkloridot kismennyiségű acetonban oldjuk és 1,19 g (17 mmól) nátrium-azid 6 ml vízben készült oldatához adjuk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 10-15°C maradjon. Egy óra múlva az S-(+)-3- metil-5-bisz(etoxi-karbonil)-pentanoil-azidot benzollal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű (körülbelül 0,5 ml) dioxánban oldjuk és 5 ml benzilalkoholhoz csepegtetjük, amelyet ezután 140°C-ra melegítünk. Az elegyet további 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a felesleges benzilalkoholt vákuumban elpárologtatjuk. 2,9 g (48% termelésű benzil-N-S-(+)-[2-metil-4-bisz-(etoxi-karbonil)-butil]-karbamát maradékot kapunk. Az anyag mintáját szilikagélen kromatográfia segítségével tovább tisztítjuk. [a]25=+9° (c=10, metanol). Elemanalízis a C19H27NO6 képlet alapján: számított: C 62,45; H 7,45; N 3,83; mért: C 62,26; H 7,51; N 3,72. A fenti karbamát (2,7 g, 7,4 mmól) 200 ml etanolban készült oldatát 0,5 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéenzzük. Amikor a hidrogén felvétel befejeződik, a katalizátort leszűrjük és a szürletet hagyjuk 48 óráig szobahőmérsékleten (24°C) állni. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradék S-(+)-3-(etoxi-karbonil)-5- metil-2- piperidon-laktámot dietil-éterből átkristályosítjuk. 1,10 (80% termelés) kristályos terméket kapunk, o.p.: 93-94°C. [a]25=+36,7° (c=10, metanol). Elemanalízis a C9H15NO3 képlet alapján: számított: C 58,35; H 8,16; N 7,56; mért: C 58,23; H 7,68; N 7,60. Hasonló eljárással R-(-)-3-(etoxi-karbonil)-5-metil- 2-piperidont állítunk elő. 156 g (1 mól) nyers (-)mentont és (-i-)-izomentont (amelyet a (+)-pulegon aktív szénre felvitt palládium- katalizátor jelenltében végzett hidrogénezésével nyerünk) szuszpendálunk 687 g 35%-os kénsavban és 146 g (1,46 mól) krómtrioxid 687 g 35%-os kénsavban készült szuszpenziójával reagáltatjuk. A króm-trioxid oldatot olyan sebességgel adagoljuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 30°C fölé. A keverést további 3,5 óráig folytatjuk és R-(-)-3,7-dimetil-6-oxo- oktánsav terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot bepároljuk és 1 mólos vizes nátriumhidroxiddal extraháljuk. A vizes extraktumot 12n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az étert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot desztillációval tisztítjuk. 74,7 g (40% termelés) R-(-)-3,7-dimetil-6-oxooktánsavat kapunk, fp.: (0,05 Hgmm): 110°C. A termék azonos az (l)-mentol oxidációjával kapott anyaggal azzal az eltéréssel, hogy ellenkező forgatású. Az R-()-ketosavat ugyanúgy reagáltatva, mint azt a S-(+)-izomerre leírtuk R-(-)-3-(etoxi-karbonil)-5-metil-2-piperidont állítunk elő. Az izomer minden vonatkozásban azonos az S-(+)-termékkel, kivéve, hogy a polarizált fény síkját ellenkező irányban forgatja el. 6. példa S-(-)-béta-Metil-melatonin és R-(+)-béta-metil-melatonin előállítása A 4. példa eljárása szerint 2,50 g (13,5 mmól) R-(-)-3-(etoxi- karbonil)-5-metil-2-piperidon és 45 ml 0,75 mólos nátrium- hidroxid elegyét 20 óráig szobahőmérsékleten (24°C) keverjük. Ezután 0°C-ra hűtjük és pH értéket 3 mólos sósavval körülbelül 3,5 értékre csökkentjük. Ezután 3,0 g (13,5 mmól) panizil- diazónium-tetrafluoro-borátot (amelyet a 4. példa eljárása szerint állítunk elő p-amino-anizolból) adunk hozzá kis részletekben. A reakcióelegyet éjjelen át 0°C-on tartjuk, majd a nyersterméket leszűrjük és hideg vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 2,50 g (75% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
