199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
HU 199789 B 2 előállított vegyületek két enantiomer formában léteznek és a találmány körébe az egyes enantiomerek és a racemát keverékek is beletartoznak. A racemátokat képező egyes enantiomereket optikailag aktív formában is kinyerhetjük a racám 2- alkil-2-(3-indolil)-etil-amin rezolválása segítségével. A reszolválást optikailag aktív savval képzett amid előállításával, majd a két diasztereomer forma elválasztásával és az egyes amidok hidrolízisével végezhetjük és így az elválasztott d és l elsőrendű aminokat nyerhetjük ki. Az elsőrendű aminokat egyenként melatoninná vagy melatonin analóggá alakíthatjuk a (XX) általános képletű anhidriddel vagy egy ekvivalens acilezőszerrel reagáltatva. Előnyös rezolváló szer a Mosher sav, az alfa-(trifluor-metil)-alfa-metoxi-fenilecetsav. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa Béta-metil-melatonin előállítása 17,9 g (0,12 mól) 5-metoxi-indol, 17,5 (0,12 mól) meldrumsav, és 5,34 g (0,12 mól) acetaldehid 120 ml acetonitrilben készült hideg oldatához (15 °C) 0,11 g 1-prolim adunk. A reakcióelegyet hűtjük, hogy a kezdetben exoterm reakció hatására a hőmérséklet ne emelkedhessen 25 °C fölé. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A világossárga olajos maradékot éjjelen át 0 °C-on tartjuk, miközben kristályosodik. A kristályos terméket petroléterrel mossuk és megszárítjuk. A termelés kvantitatív, o.p.: 99 °C. Elemanalízis a C17H19NO5 képlet alapján: számított: C 64,34; H 6,04; N 4,41; mért: C 64,21; H 6,14; N 4,22; 39 ml etanol és 110 ml piridin elegyén több percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, hogy az oldott levegőt eltávolítsuk. Az elegyhez 38,5 g (0,12 mól) fent előállított adduktot, majd 0,76 g rézport adunk. A reakcióelegyet 16 óráig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és „Hyflo Super Cel” szűrési segédanyagon leszűrjük. Az oldószert a szürletből azonnal elpárologtatjuk. A maradék olajat dietil- éterben oldjuk és az éteres oldatot 1 n sósavval, majd 20%-os vizes ammónium-kloriddal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és a dietil-étert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, 3% metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A tisztított aranyszínű olajos termék 3-(5-metoxi-lH-indol-3-il)- butánsav etilészter, termelés 74%. Elemanalízis a C15H19NO3 képlet alapján: számított: C 68,94; H 7,33; N 5,36; mért: C 69,18; H 7,36; N 5,27. 22,3 g (0,086 mól) fent előállított észter és 16,6 ml hidrazin- hidrát elegyét nitrogén atmoszférában 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a felesleg hidrazint vákuumban elpárologatjuk és a kapott 2-metil-2-(5-metoxi-3-indolil)- propion-hidrazid állás közben kristályosodik. A szürelékeket éterrel mossuk és 16,5 g (78% termelés) szintelen hidrazidot kapunk. A mintát etil-acetátból átkristályosítjuk, o.p.: 117°C. Elemanalízis a C13H17N3O2 képlet alapján számított: C 63,14; H 6,93; N 16,99; mért: C 62,96; H 6,66; N 17,15. 16,5 g (0,067 mól) fent előállított hidrazid, 100 ml ecetsav, 200 ml víz és 200 g jég elegyét öszszekeverjük és eközben 6,21 g (0,09 mól) nátriumcianid 11 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá fokozatosan. A kapott savazidot azonnal hideg dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot hidegen tartjuk és vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az étert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék savazidot 200 ml hideg toluolban oldjuk és ezt az oldatot lassan további 200 ml toluolhoz adjuk, amelyet nitrogén atmoszférában olajfürdőn 83°C-ra melegítünk és keverünk. A toluol beadagolás után a keverést további 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk 50°C-ra hülni. Az oldatba néhány percig száraz sósavgázt buborékoltatunk, majd térfogatának felére pároljuk. A kapott oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szüreléket dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 5,79 g (38% termelés) 1-oxo-4-metil-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro- 9H-pirido[3,4- bjindolt kapunk, o.p.: 220°C. Elemanalízis a C13H14N2O2 képlet alapján: számított: C 67,81; H 6,13; N 12,17; mért: C 67,54; H 5,97; N 12,37. 5,79 g (0,025 mól) fent előállított tetrahidro-pirido-indol 85 ml etanol, 60 ml víz és 8,5 g káliumhidroxid elegyében készült oldatát nitrogén atmoszférában 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradék vizes oldatot körülbelül 0°C-ra hűtjük és egyúttal az oldat pH értékét 1 n sósav beadagolással 6,0 értékre csökkentjük. A kivált aminósavat leszüljük és melegítés nélkül vákuumban szántjuk. A nyerstermék 5-metoxi-3-(l-amino- 2-propil)-indol-2-karbonsav, termelése gyakorlatilag kvantitatív. A fenti nyers aminósavat azonnal dekarboxilezzük 150 ml 5 mólos metánszulfonsavban 47 percig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forralva. A reakcióelegyet lehűtjük és 5 mólos vizes nátriumhidroxid segítségével meglugosítjuk. A dekarboxilezett terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és az étert elpárologtatjuk. 3,92 g nyers gumiszerű triptamint kapunk. A nyersterméket kis mennyiségű hideg toluollal mosva 2,48 g kristályos terméket kapunk (48% termelés), amely tisztított 5- metoxi-3-(l-amino-2- propil)-indol. A fenti 2,48 g (0,012 mól) triptamin 18 ml toluolban készült oldatához 4,5 ml piridint adunk majd 2,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 óráig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal elegyítjük és ezt a keveréket több óriáig vizes nátrium-hidrogén- karbonáttal kevertetjük, hogy a maradék ecetsavanhidridet elbontsuk. Ezután a diklórmetános oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk és 2,54 g (85% termelés), szintelen üveges béta-metil- melatonint kapunk. Elemanalízis a C14H18N2O2 képlet alapján; számított: C 68,27; H 7,37; N 11,37; mért: C 68,07; H 7,50; N 11,17. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
