199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
1 HU 199789 B 2 2. példa Béta-etil-melatonin előállítása Az 1. példa eljárása szerint 5-metoxi-indolt, propionaldehidet és meldrumsavat kondenzálunk. Mivel a reakció valamivel lassúbb, 50% felesleg propionaldehidet alkalmazunk és a reakciót éjjelen át végezzük. Az addukt termelése kvantitatív. Halványsárga félszilárd anyag. Elemanalízis a C18H21NO5 képlet alapján: számított: C 65,24; H 6,59; N 4,23; mért: C 65,46; H 6,58; N 3,99. Az 1. példa eljárása szerint az adduktot piridin és rézpor jelenlétében etanollal szolvolitikus reakcióban reagáltatjuk. A dekarboxilezés valamivel nehezebb mint az előző esetben. így miután az elegyet 19 óriáig visszafolyatás mellett forraljuk, a felesleg etanolt elpárologtatjuk, majd a visszafolytás melletti forralást 115°C-on további 6,5 óráig folytatjuk. Az észter (3-(5- metoxi-lH-indol-3-il)-pentánsav-etilészter) termelése szilikagélen 2% etil-acetát tartalmú toluol eluens alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után 60%. Elemanalízis a C16H21NO3 képlet alapján: számított: C 69,79; H 7,69; N 5,09; mért: C 69,53; H 7,40; N 5,01 A fent előállított észtert a korábban leírt eljárás szerint hidrazin-hidrátban visszafolyatás mellett forraljuk. A teljes átalakuláshoz 6,5 órára van szükség. Etil-acetátból történő átkristályosítás után a 2-etil-2- (5-metoxi-3-indolil)-propion- hidrazid termelés 45%, 0. p.: 101-103°C. Elemanalízis a C14H19N3O2 képlet alapján: számított: C 64,35; H 7,33; N 16,08; mért: C 64,20; H 7,53; N 15,88. A megfelelő hidrazidot savaziddá alakítjuk és a savazidot termikusán átrendezzük majd ciklizáljuk az 1. példa eljárása szerint és az l-oxo-4-etil-6-metoxil,2,3,4-tetrahidro-9H- pirido[3,4-b]indol laktámot állítjuk elő. A végterméket nem hagyjuk állni, hogy a koncentrált reakcióelegyből kristályosodjon, hanem a toluolt teljesen elpárologtatjuk és így maradékként nyers laktámot kapunk. Termelés 75%. Egy laktám mintát aceton/víz oldószerelegyből átkristályosítunk analízis céljára. Elemanalízis a C14H16N2O2 képlet alapján: számított: C 68,83; H 6,60; N 11,47; mért: C 68,68; H 6,74; N 11,37. A laktám hidrolízisét az 1. példa eljárása szerint végezzük. A nyers 2-karboxi-3-(l-amino-2-butil)-5- metoxi-indol termelése 96%. Az 1. példa eljárása szerint ezt további tisztítás nélkül dekarboxilezzük (az egyetlen eltérés, hogy a reakcióban 3 mólos metánszulfonsavat alkalmazunk). A teljes konverzióhoz több óra reakcióidőre van szükség. A triptamin, 3-(l-amino-2-butil)-5- metoxi-indol, termelése 36%. Az olajos nyersterméket közvetlenül további tisztítás nélkül az 1. példa szerinti eljárással acilezzük. A béta-etil-melatonin terméket szilikagélen kromatografáljuk és színtelen üveges anyagot kapunk. Elemanalízis a C15H20N2O2 képlet alapján: számított: C 69,20; H 7,74; N 10,76; mért: C 69,25; H 7,99; N 10,59. 3. példa Béta-metil-6-klór-melatonin előállítása Az 1. példa eljárása szerint 10,0 g (0,055 mól) 5-metoxi-6-klór- indol, 3,1 ml (2,44 g, 0,055 mól) acetaldehid és 7,94 g (0,055 mól) meldrumsav 90 ml acetonitrilben készült elegyét 48 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és az így előállított adduktot meleg toluolban oldva, majd azonnal lehűtve átkristályosítjuk. Az addukt kissé rózsaszínű kristályos anyag, o.p.: 145°C, termelés 16,5 g (85%). A termék elemanalízise kissé magas széntartalmat mutat. Azonban az NMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék tiszta és a várt szerkezetű. Elemanalízis a C17H18NO5CI képlet alapján: számított: C 58,04; H 5,16; N 3,98; Cl 10,08; mért: C 59,34; H 5,15; N 3,84; Cl 9,69. Az addukt (11,0 g, 31,3 mmól) szolvolizisét és dekarboxilezését etanolt, piridint és rézport alkalmazva az 1. példa szerinti eljárással végezzük. A 3-(5- metoxi-6-klór-lH-indol-3-il)- pentánsav-etilészter termelés 6,86 g (94%). Szilikagélen végzett kromatografálással 10% etilacetát/90% toluol eluens alkalmazásával tisztított anyag, halványsárga olaj. Elemanalízis a C15H18NO3CI képlet alapján: számított: C 60,91; H 6,13; N 4,74; Cl 11,99; mért: C 60,67; H 5,86; N 4,93; Cl 11,73. 8,68 g (29,3 mmól) fenti etilészter és 6 ml hidrazin-hidrát elegyét nitrogén atmoszférában levegőhűtésűhűtővel ellátott lombikban 140°C-ra melegítjük. 6,5 óra múlva a felesleges hidrazin-hidrátot vákuumban eltávolítjuk. A kapott 2-metil-2-(5- metoxi-6-klór- 3-indolil)-propion-hidrazidot etil-acetátból átkristályosítjuk. Termelés 7,13 g (86%), o.p.: 154-155°C. Elemanalízis a C13H16N3O2CI képlet alapján: számított: C 55,42; H 5,72; N 14,91; Cl 12,58; mért: C 55,14; H 5,51; N 14,49; Cl 12,78. A fenti hidrazidot (7,13 g, 25 mmól) a megfelelő savaziddá alakítjuk, a savazidot 80°C-os toluolban, termikusán átrendezzük, majd a terméket sósavval ciklizáljuk az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően. A nyers világosbarna laktám, l-oxo-4- metil-6-metoxi-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]-indol termelése 4,77 g (72%), o.p.: 249-252“C. Elemanalízis a C13H13N2O2CI képlet alapján: számított: C 58,99; H 4,95; N 10,58; mért: C 59,45; H 4,77; N 10,72. A nyers laktámot (4,77 g, 18 mmól) vizes etanolos kálium- hidroxiddal az 1. példa eljárása szerint hidrolizáljuk. A nyers aminosav, 2-karboxi-3-(l-amino-2-propil)-5-metoxi-6-klór-indol termelése 3,98 g (78%). A nyersterméket (3,0 g, 10,6 mmól) az 1. példa eljárása szerint 100 ml 3 mólos sósavban éjjelen át visszafolyatás mellett forralva dekarboxilezzük. A savas oldatot aktív szénnel derítjük, majd 5 mólos nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk. Az amint dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként a kristályosodott triptamint, 3-(l-amino- 2-propil)-5-metoxi-6-klór-indolt kapjuk, o.p.: 133— 134°C. A terméket toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,62 g anyagot (64%) kapunk. Elemanalízis a C12H15N2OCI képlet alapján: számított: C 60,38; H 6,33; N 11,74; Cl 14,85; mért: C 60,11; H 6,05; N 11,93; Cl 15,06. 1,51 g (6,3 mmól) fenti triptamin 10 ml toluol és 2,5 ml piridin elegyében készült oldatát 1,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
