199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
HU 199789 B 2 A találmány tárgya eljárás nagy gyógyszerészeti értékkel rendelkező indolilszármazékok előállítására. A melatonint a (II) képlettel ábrázolhatjuk és szisztematikus elnevezése N-(2-(5-metoxi-3-indolil)etil)-acetamid. A vegyület triviális nevei például N- acetil-5-metoxi-triptamin és N-acetil- O-metil-szerotonin. A melatonin egy tobozmirigy hormon és peteérést gázló hatással rendelkezik. Chu, Wortman és Axelrod (Endocrinology, 75, 238 (1964)), közleményében leírta, hogy mind az ivarzási ciklus oestrous-fázisát mind az ovulátiot gátolta melatonin segítségével patkányokban és egerekben. Számos szubsztituált melatonint előállítottak. Flaugh és munkatársai (J.Med.Chem., 22, 63 (1979)) a 6-klór- és a 6-fluor- melatonint állították elő. Ezek a vegyületek megnövekedett ovulatio gátló hatással rendelkeznek. Az alfa-metil-6-klór- melatonint is előállították, de az alfa-metil-szubsztitució nem növelte meg a melatoninhoz képest az ovulatio gátló hatást. Frohn és munkatársai (Life Sei., 27, 2043 (1980)) előállították az N-acetil-5,6-dimetoxi-triptamint és hosszabb alkil szénláncú N-acil származékokat. Frohn és munkatársai megvizsgálták a szerkezet-hatás öszszefüggést a melatonin analógok esetében és azt találták, hogy az ecetilcsoport kicserélése propionil-csoportra vagy butiril-csoportra és a 6-helyzetben végzett halogénezés előnyösen javítják a hatást. Minden egyéb változtatás a szerkezetben csökkenti az aktivitást. Az alfa-metil-6-klór- melatonint inaktívnak találták. A szakirodalomban korábban nem írtak le bétaalkil-melatoninokat. Frohn eredményeinek tükrében, aki kimutatta, hogy az alfa- metilezés lerontja az aktivitást, a béta-alkilezés esetében sem várható, hogy aktív ovulatio gátló anyagokat kapunk. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 és R6 jelentése egyenként hidrogénatom vagy halo^énatom; és R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. E vegyületek gyógyszerészeti készítmények előállítására alkalmazhatók, mikoris a fenti képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A készítményekkel nőstény emlősök ovulációja gátolható. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben R' jelentése a fent megadott és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, R5 és R6 jelentése egyenként hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom és R7 jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a ß-metil-6,7-diklor- melatonin, a ß-metil-6-kl0r-melatonin és a ß-metil-melatonin. Az alábbiakban megadjuk a leírásban alkalmazott elnevezések értelmezését. „Halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. „1-4 szénatomos alkilcsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoportokat, mint például metilcsoportot, etilcsportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobutilcsoportot, szék- butil-csoportot és terc-butil-csoportot értünk. A találmány szerinti eljárást és az intermedierek előállítását az I. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben minden R2, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott és valamennyi X jelentése a (VII) általános képletű karbonsav valamely aktíváit formája, ahol R1 jelentése a fent megadott, Az I. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy 5-alkoxi-indolt, amely C-6 és/vagy C-7 helyzetben monovagy dihalogénezett származék is lehet, 1-4 szénatomos alkil-aldehiddel (R2CHO) és meldrumsavval (2,2- dimetiM,6-dioxo-l,3-dioxán) reagáltatjuk prolin jelenlétében, így az (la) általános képletű adduktot állítjuk elő. Az adduktot rézporral és piridinnel történő reakcióban kis szénatomszámú alkanolban lebontjuk és a (VIII) általános képletű béta-alkil-indol-propionsav észtert kapjuk. Az észtert hidrazinnal reagáltatjuk, és a megfelelő hidrazidot állítjuk elő, amelyet salétromossavval aziddá alakítunk át. Az azidot Curtius reakció körülményei között lebontjuk és (X) általános képletű laktámot kapunk (l-oxo-4-alkil-6-alkoxi-7,8- lehetségesen mono - vagy dihalogénezett -9H-l,2,3,4-tetrahidro- pirido [3,4-b]indol). A laktám gyűrűt bázissal való reagáltatással felnyitjuk és 2-alkil-2-(2-karboxi-3-indolil)etil-amin aminosavat kapunk. Az aminosavat dekarboxilezzük, és a (XII) általános képlrtű 2-alkil-2-(3- indolil)-etil-amint kapjuk, amelyet a (VII) általános képletű sav aktivált formájával, ahol R1 jelentése a fent megadott, acilezzük és (I) általános képletű, találmány szerinti béta-alkil-melatonint kapunk. A (VII) általános képletű karbonsav alkalmas aktivált formái lehetnek például a karbonsav anhidridje vagy vegyes anhidridje, amely lehet például ecetsavanhidrid és hasonlók. Az acilezést úgy is végezhetjük, hogy a karbonsavat savhalogenid (például ecetsavklorid, propanoil-bormid, formil-fluorid és hasonlók) formájában, kis szénatomszámú alkil-klór-formiát (mint például metil-klór-formiát, etil-klór-formiát és hasonlók) formájában, vagy észter formában (például metil-formiát, etil-propionát és hasonló formájában) reagáltatjuk a 2-alkil-(3-indolil)-etil- aminnal hidrogénhalogenid megkötő ágens jelenlétében. Hidrogénhalogenid megkötő szerként alkalmazhatunk például tercier- aminokat, mint például piridint, trietil-amint és hasonlókat, alkilén-oxidokat, mint például propilén-oxidot, és hasonlókat, karbamidot és szubsztituált karbamidokat, mint például N-metil- karbamidot és hasonlókat, és szervetlen bázisokat, mint például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium- karbonátot, nátrium-hidrogén-szulfitot és hasonlókat. Az acilezési reakciót előnyösen alkalmas inert oldószerben, például aromás oldószerben, mint például benzolban, toluolban és hasonlókban végezzük. A reakció lényegében körülbelül 1-48 órán belül befejeződik, amennyiben körülbelül 0°C - körülbelül 75°C közötti, előnyösen körülbelül 20°C - körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított béta-melatoninok egy aszimmetria centrumot tartalmaznak. Az aszimmetria centrum az a szénatom, amelyen az amid-nitrogén-atpmhoz képest béta-helyzetű alkilcsoport található. így a találmány szerinti eljárással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
