199788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-beta-oxo-alpha-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril trometaminsójának és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199788 B 2 mennyiségét, és a mátrix lebomlás gátlásának százalékos értékét kiszámítjuk. A porc mátrix lebomlásának gátlását úgy is meghatározhatjuk, hogy a porc emberi vég leukocitákból származó semleges proteázok által történő lebontásának gátlását mérjük. A találmány szerinti kristályos trometaminsót úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben vett trometaminnal alkalmas közömbös oldószer, például alkohol vagy éter típusú oldószer vagy ezek elegye jelenlétében reagáltatjuk, hogy a só az oldatból kikristályosodjon. Megfelelő oldószert például az etanol, izopropanol, tetrahidrofurán és metil-terc-butil-éter elegye vagy etanol és toluol elegye. A sóképzést általában a polárosabb odlószerben végezzük, és a második, kevésbé poláros oldószert magasabb hőmérsékleten és olyan mennyiségben adjuk az elegyhez, hogy a tennék kristályosán kiváljon. Az (I) képletű kiindulási anyagot a 4 256 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A találmány szerinti trometaminsó lehet hidrát vagy a termék kristályosítására használt más oldsózert is tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, így orális vagy rektális és parenterális adagolására alkalmasak, és emlősök, többek között az ember gyulladásos/izületi gyulladásos rendellenességeinek, így például a csont-izületi gyulladás és arthritis deformans és immunológiailag közvetített betegségeinek enyhítésére és kezelésére használhatók; a készítmények a gyógyhatású (II) képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyhatású só olyan gyógyászati készítményekbe van belefoglalva, amelyek a só hatásos mennyiségét enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő segédanyagokkal együtt vagy keverékek formájában tartalmazzák. Előnyösek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot (a) higítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szakcharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, hidroxi- propil-metil-cellulózzal és/vagy glicinnel; (b) csusztatóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; (c) kötőanyagokkal, például magnézium- aluminium-szilikáttal, keményítő pasztával, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinilpirrolidonnal; kívánt esetben (d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy nátriumsójával vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy (e) abszorbensekkel, színező-, Ízesítő- és édesítőanyagokkal együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a szuppozitóriumokat vagy helyileg alkalmazható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a szuppozitóriumokat vagy helyileg alkalmazható tejeket előnyösen zsiremulziókból vagy szuszpenziókból készítjük. Ezek lehetnek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeálószereket, oldáskönnyítőket, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Az említett gyógyászati készítmények magukba foglalhatnak más terápiásán értékes anyagokat is. Előállítsuk a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal történik, és körülbelül 0,1 és 75%, előnyösen körülbelül 1 és 50% közötti hatóanyagot tartalmaznak. A találmány tárgya továbbá gyulladásos és izületi gyulladásos rendellenességek, így arthritis deformans vagy csont-izületi gyulladás kezelésére és enyhítésére szolgáló eljárás emlősökben, többek között emberben, amely abban áll, hogy a rászoruló emlősnek a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti vegyületet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét beadjuk. A hatóanyag alkalmazott dózisa a melegvérű állat (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától és egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Egy körülbelül 50-70 kg súlyú emlős esetében az egységdózis körülbelül 100 és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius- fokokban adjuk meg. Ha másképp nem említjük, minden bepárlás csökkentett nyomáson, előnyösen 15 és 100 mmHg között történik. A termék szerkezetét analitikai módszerekkel, különösen spektroszkópiás jellemzőkkel (például MS, IR és NMR adatokkal) és elemi analízissel igazoltuk. 1. példa 10,09 g l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril 160 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpencióját forrásig melegítjük, a keletkezett oldatot 50-55 °C-ra lehűtjük és 5,22 g trometamint adunk hozzá. A kapott elegyet másfél órán át forraljuk, majd körülbelül 45-50°C-ra hűtjük, aktív szénnel kezeljük és addig keverjük, amíg szobahőmérsékletre hül, majd Hyflo segítségével szűrjük. A kapott oldatot körülbelül 50 ml-re bepároljuk; 40 ml metil-terc-butil-étert adunk hozzá és az elegyet két órán át 15- 20°C-on keverjük. A kristályos terméket összegyűjtjük, tetrahidrofurán és metil-terc-butil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, 80”C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, így l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol- propionitril-trometamin 1:1 sót kapunk, amely 163-165°C-on olvad. Kitermelés 93%. 2. példa 13,36 g l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril és 6,06 g trometamin 100 ml etanollal készült szuszpenzióját másfél órán át forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 60°C alatti hőmérsékleten a térfogatát bepárlással körülbelül 45 ml-re csökkentjük. Az oldatot 50-55°C-on tartjuk, 100 ml toluolt adunk hozzá körülbelül félóra alatt, keverés közben, és a kapott elegyet egy óra alatt 15°C-ra hűtjük és 15°C-on körülbelül egy órán át keverjük. A kapott kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és 70-80°C-on nagy vákuumban 24 órán át szárítjuk, így az 1. példa szerinti 1-metil-ß-oxo-a(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril-trometamin-sót kapunk. Az anyalug szárazra párlásával és a maradék etanol és toluol 1:2 térfogatarányú elegyéből való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
