199788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-beta-oxo-alpha-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril trometaminsójának és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199788 B

2

kristályosításával további terméket kapunk. Kitermelés: 82%.

3. példa

13,85 g l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril 350 ml etanollal készült szuszpenziójához

6,1 g trometamint adunk. A szuszpenziót addig melegítjük, míg oldatot kapunk, és ezután az oldatot 75 ml térfogatra bepároljuk. A termék kristályosítására az oldatot lehűtjük, a sót összegyűjtjük, etanol/éter eleggyel mossuk és szárítjuk, így az 1. példa szerinti l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitri 1- trometamin 1:1 sót kapjuk. Kitermelés: 57%.

4. példa

1000 darab, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: l-Metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)--2-pirrol-propionitril- trometamin 2500,0 g

Kolloid kovasav 20,0 g

Mikrokristályos cellulóz 465,0 g

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 160,0 g

Térháló polivinilpirrolidon 200,0 g

Magnézium-sztearát 35,0 g

Tisztított víz q.s.

A hatóanyagot, a kovasavat és a hidroxi-propilmetil-cellulózt alkalmas keverőben 20 percig keverjük. Az elegyet megfelelő mennyiségű vízzel granuláljuk. A nyers granulátumot egy malomban megőröljük, 5 mm száltávolságű szitán átengedjük, 35°C-on 6 órán át szárítjuk, majd ismét őröljük, és egy 2 mm száltávolságú szitán engedjük át. A kapott granulátumot, a cellulózt és a polivinilpirrolidont alkalmas keverőben 15 percig keverjük, ezután a magnézium-sztearátot (amelyet előzőleg 30 mm száltávolságú szitán bocsátottuk át) adjuk a keverékhez, és a keverést még körülbelül 5 percig folytatjuk. A kapott granulátumot tablettákká préseljük. Kívánt esetben aztán a tablettákat filmréteggel vonhatjuk be.

5. példa

Akut otxicitás vizsgálata

Öt hím és öt nőstény Sprague-Dawley patkánynak egyetlen ekvimoláris dózist adtunk be minden vegyületből orálisan, szonda segítségével, kukoricakeményítővel készült, 3%-os szuszpenzió formájában.

Az (I) képletű szabad sav, annak trietanol-aminsója és a (II) képletű trometaminsó összehasonlító vizsgálatakor a mortalitás gyakoriságára a következő

adatokat kaptuk:

a) 1 -metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril

[(I), mólsúly: 267,28]

Dózis Mortalitás

Millimok/kg mg/kg Hím Nőstény

1,2

321

0/5

0/5

2,4

641

2/5

2/5

3,6

962

4/5

4/5

b) l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril- trietanol-amin-só (mólsúly: 416,49)

Dózis

Mortalitás

Millimol/kg

mg/kg

Hím

Nőstény

1,2

500

0/5

0/5

2,4

1000

2/5

3/5

3,6

1500

5/5

5/5

c) 1 -metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril- trometamin-só [(II),

mólsúly 388,41]

Dózis

Mortalitás

Millimol/kg

mg/kg

Hím

Nőstény

1,2

466

0/5

0/5

2,4

932

0/5

0/5

3,6

1398

5/5

5/5

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) képletű l-metil-ß-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2- pirrol-propionitril-trometamin-só előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet közömbös oldószer jelenlétében trometaminnal reagáltatjuk.

2. Eljárás emlősökben a gyulladás és izületi gyulladás, így az arthritis deformans és a csont-izületi gyulladás ellen ható, valamint a neutroftl kemotaxist gátló és a celluláris immunitást fokozó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (II) képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45