199787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199787 B 2 letek, például digoxin, acetil-digoxin, metil-digoxin, és lanato-glikozidok; koronáriatágítók, például karbokromen, dipiridamol, nifedipin és perhexilin, antianginás vegyületek például izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-monoitrát, glicerin-nitrát, molsidomin és verapamil, ß-blokkolok, például propranolol, oxperanolol, atenolol, metoprolol és penbutolol. Kombinálhatok továbbá a vegyületek más nootrop hatású anyagokkal is, például piracetámmal, vagy központi idegrendszerre ható anyagokkal, például pirilindollal, szulpiriddel stb. A dózisok tág határokon belül változtathatók, és minden egyes esetben az adottságoknak megfelelően kell kialakítani. Általában orális adagolásnál a napi dózis 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/testsúlykg a hatásos eredmény eléréséhez mérten, intravénás adagolásánál a napi dózis általában 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/testsúlykg. A napi dózist rendszerint különösen nagyobb mennyiségek alkalmazásánál többszöri részdózisokra osztjuk fel, például 2, 3, vagy 4 részben adagoljuk. Adott esetben az egyéni viselkedés szerint szükséges lehet a napi dózisoktól, a fent megadott arányoktól felfelé vagy lefelé eltérni. A gyógyászati készítmények rendszerint 0,1-50 mg, előnyösen 0,1-10 mg (I) általános képletú hatóanyagot, vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák dózisonként. Az alábbi 1-16 példák az (I) általános képletú vegyületek előállításának és az A-H példák a gyógyászati készítmények előállításának részleteit világítják meg. 1. példa: l-(2-Acetil-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldehid 13 ml (0,168 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz 0°C-on lassan hozzácsepegtetünk 15,5 (0,166 mól) foszfor-oxi-kloridot. 15 percig keverjük 10°C-on, majd hozzáadunk 70 ml 1,2 diklóretánt és ezt követően 29,4 g (0,163 mol) l-(2-acetil-amino-etil)-2,5- dimetilpirrolt csepegtetünk 5°C-on hozzá 25 ml 1,2-diklóretánban feloldva. Az elegyet hat óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 79,5 g (0,97 mol) nátrium-acetátot 130 ml vízben, 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a fázisokat elkülönítjük és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot toluollal kifőzzük és a kiváló terméket leszúijük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Termelés: 17,7 g (52%) Olvadáspont 119-120°C Analízi: C11H16N2O2 (208,26) számított: C% 63,4; H% 7,7; N% 13,5; 0% 15,4; talált: C% 63,3; H% 7,7; N%13,5; 0% 15,4. Az 1. példa analógiájára állíthatók elő a következő vegyületek: 2. példa: 1 -(2-Acetil-amino-etil)-5-metil-pirrol-ból kiindulva kapjuk az l-(2-acetil-amino-etil)-5-metil-pirrol-2-aldehid-et Olvadáspont: 87-90 °C 3 3. példa: 1 - {2- [4(5)-imidazolil]-etil} -2,5-dimetil-pirrol-ból kiindulva kapjuk az 1 - {2-[4(5)-imidazolil]-etil} -2,5-dimetil-pirrol-3-al dehid-et Olvadáspont: 157-160“C 4. példa: Kiindulási anyag: [l-(3-acetil-amino-propil)-2,5-dimetil-pirrol] Termék: l-(3-acetil-amino-propil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldehid 5. példa: Kiindulási anyag: [l-(2-butiril-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol] Termék: 1 -(2-butiril-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol- 3-aldehid Olvadáspont: 75-76°C 6. példa Kiindulási anyag: l-(2-acetil-amino-etil)-pirrol Termék: 1 -(2-acetil-amino-etil)-pirrol-2-aldehid Olvadáspont: 60-61°C 7. példa Kiindulási anyag: [l-(2-pirrolidin-2-on-l-il)etil]-2,5-dimetil- pirrol Termék: 1 -(2-(pirrolidin-2-on-1 -il)etil)-2,5-dimetilpirrol-3- aldehid Olvadáspont: 122-124,5°C 8. példa Kiindulási anyag: [2,5-dimetil-l-(2amino-karbonilamino-etil)- pirrol] Termék: 2,5-dimetil- l-(2-amino-karbonil-aminoetil)-pirrol-3- aldehid Olvadáspontja: 180-181 °C 9. példa l,2-Di(2,5-dimetil-3-formil-pirrol-l-il)-etán 7,2 ml (0,093 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz 0°C-on lassan hozzácsepegtetünk 8,7 ml (0,093 mól) foszfor-oxi-kloridot. Az elegyet 15 percig 10°C-on keverjük, hozzáadunk 10 ml 1,2-diklór- etánt és 5°C-on 10 g (0,046 mol) l,2-di-(2,5-dimetil-pirrol-lil)-etánt csepegtetünk hozzá 40 ml 1,2-diklór-etánban. 15 óra reakcióidő után szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 g nátrium- acetátot, 150 ml vízben. 5 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, metilénkloriddal elegyítjük, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot izoproanolból átkristályosítjuk. Termelés: 5,5 g (44%) Olvadáspont: 225-227°C Analízis: C16H20N2O2 (272,35) számított: C% 70,6; H% 7,4; N% 10,3; 0% 11,7; talált: C% 71,6; H% 7,7; N% 10,3; 0% 11,5; 10. példa: 2,5-Dimetil-l-(metoxi-karbonil-metil)-pirrol-3-ald ehid 170,0 ml (0,18 mól) foszfor-oxi-kloridot, 14 ml (0,18 mól) vízmentes dimetil-formamidot és 30 g (0,18 mol) (2,5-dimetil-pirrol-l-il)- ecetsav-metil-észtert 140 ml 1,2-diklór-etánban a fent leírt módon reagáltatunk. Termelés: 16,2 g (46%) Olvadáspont: 83-85°C Analízis: C10H13NO3 (195,22) számított: C% 61,5; H% 6,7; N% 7,2; 0% 24,6; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
