199787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199787 B 2 vaddiciós sók képzéséhez szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk. Ilyen savak a következők például: sósav, hidrogén-bromid, naftalin- diszulfonsavak, különösen naftalin-1,5-diszulfonsav, foszfor-, salétrom-, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil- ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánsuulfonsav, para- toluolszulfonsav, citrom-, vagy adipinsav. Előnyösek a farmakológiailag elfogadható savaddiciós sók. A savaddiciós sókat szokás szerint a komponensek elegyítésével, célszerűen megfelelő oldószer, vagy higítószer jelenlétében állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél a feldolgozás során közvetlenül savaddiciós sók keletkezhetnek. A savaddiciós sókból a szabad savat kívánt esetben ismert módon, például vízben, vagy meglugosítással, például nátronluggal történő feloldással, vagy szuszpendálással, majd ezt követő izolálással nyerhetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Központi idegrendszeri hatásúak, például encefalotrop és nootrop hatást gyakorolnak, és ezáltal az agyműködés kezelésére szolgálnak. Ilyen agyműködési betegségek például az agyelégtelenség, az agyi öregedési folyamatok, a csökkent emlékezőtehetség, mint például az Alzheimer betegségnél, vagy a multi-infarktus-elmebajnál, vagy a csökkent tanulási képességnél. A hasonló hatásirányú eddig ismert vegyületek hatását meglepő módon lényegesen felülmúlják. Kiváló hatást mutatnak különböző tesztekben, például a nátrium-nitrithipoxia alatt a túlélési idő meghosszabbodása tapasztalható Gibsen és Bless módszere szerint (J. Neurochemistry 27, (1976.)), a nitrogén indukálta hipoxiatolerancia javítása során, melynek során a kísérleti állatokat a vizsgált készítményekkel előgyógyszereztük, és tiszta nitrogént lélegeztettünk az állatokkal, és mértük a belélegzés és az elektro-encefalogram elektromos semlegessége közötti idő meghosszabbodását, valamint a letalítást. A közvetlenül a tanulási és emlékezőképesség vizsgálatára irányuló tesztekben például az ismert „avoidance”-tesztben is hatásosnak bizonyultak az új termékek. A fent megadott és számos további tesztek során, mint például a y-butirolakton-tesztben is a találmány szerint előállított vegyületek alacsony dózisnál, csekély toxicitásmellett meglepő módon különösen kedvező hatást mutatnak, amely ebben a formában nem jelentkezik az ismert készítményeknél. Ezáltal az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik a gyógyászatot gazdagítják. Azt találtuk továbbá, hogy a már ismert (I) általános képletű vegyületek is, ahol R2 karbonsavcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent és R és/vagy R1 hidrogénatom, (lásd például Carelli és munkatársai, Ann.Chim. Appl. 53, 309 (1963); A. Nudelman és munkatársai, J. Med. Chem. 21, 962 (1978); K. Olsson és munkatárai, Acta Chem. Scand. Ser.B., 33, 125 (1979)) valamint a szintén ismert (I) általános képletű vegyületek, ahol R3, R és R1 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, és a pirrolgyűrű 3-helyzetben formilezett (3531504 sz. NSZK-beli közzétételi irat) ugyanilyen centrálisán ható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket is előállíthatjuk a fent leírt szintézis módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyüleketet, valamint a fent megadott vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat tehát gyógyszerként alkalmazhatjuk embernél, például az agyi működés korlátozásával fellépő betegségek megelőzésénél, illetve gyógyításánál, valamint az agyi öregedési folyamatok során fellépő rendellenességek kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, és így enterálisan, vagy parenterálisan adagolhatjuk, és ezek a készítmények hatóanyagként hatásos dózisban tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy savaddiciós sóját, valamint a szokásos gyógyáaszatilag elfogadható hordozó és adalékanyagokat. A készítmények rendszerint 0,5-90 tömeg%-ban tartalmazzák a hatóanyag°t. A gyógyászati készítmények adagolhatok orálisan, például pirula, tabletta, drazsé, lakktabletta, granulátum, kemény és lágy zselatin-kapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió, vagy aerosolelegy formájában. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, például kúp formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában, vagy perkután, például kenőcs, vagy tinktúra formájában. A gyógyáaszti készítmények előállítása ismert módon történik, és az előállítás során gyógyászatilag inert szervetlen vagy szerves hordozókat használunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításánál hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékát, talkumot, sztearinsavat vagy sóit. Hordozóanyagként a lágy zselatin kapszuláknál és a kúpoknál szóba jöhetnek például a zsírok, viaszok, félig szilárd és folyékony poliokok, természetes, vagy keményített olajok stb. Hordozóként az oldatok és szirupok előállításához alkalmazhatók például a víz, szacharóz, invert- cukor, glükóz, poliolok, stb. Hordozóként az injekciós oldatok előállításánál alkalmazhatók a víz, alkoholok, glicerin, poliolok, növényi olajok stb. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok és hordozók mellett tartalmazhatnak még adalékanyagokat, például tötlőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, csúszást elősegítő szert, nedvesítőszert, stabilizálószert, emulgáló-, konzerváló-, édesítő-, színezőanyagot, ízesítő-, vagy aromaanyagot, sürítőszert, higítószert, pufferanyagot, továbbá oldószert vagy oldást közvetítőt, vagy a késleltetett hatást elősegítő szert, valamint az ozmotikus nyomás megváltoztatását elősegítő sókat, bevonóanyagot, vagy antioxidást stb. Tartalmazhatnak kettő, vagy több (I) általános képletű vegyületet is, vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit és még további egy vagy több hatóanyagot. Ilyen további, gyógyászatilag hatásos anyagok lehetnek például a vérkeringést elősegítő szerek, például dihidroergokrisztin, nikergolin, bufenin, nikotinsav és észterei, piridilkarbinol, benciklan, cinnarizin, naftidrofuril, raubazin és vinkamin; pozitív inotrop vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
