199787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199787 B 2 A találmány tárgya eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új (I) általános képletű pirrol-aldehideket állítunk elő, ahol, R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 5- illetve 2-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, vagy benzoil-amino- csoporttal, 4-imidazolil-, dialkil-formilpirrol-1-il-, pirrolidinon-l-il, karboxil-, amino-karbonil-, indol-2- vagy -3- il-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 karboxilcsoporttal, aminokarbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, akkor R és R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is. A találmány szerint előállítjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és savvaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket is. A formilcsoport a pirrolgyűrű 2- vagy 3-helyzetében lehet. Speciális, különösen előnyös csoportok R2 jelentésében az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, melyek a következő szubsztituensek egyikével vannak helyettesítve: formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, izopropionil- amino-, butiril-amino-, benzoil-amino-, amino-karbonil-, 2- oxopirolidin-l-il, imidazol-4-il-, (2,5-dimetil-3-formil)-pirrol-l-il-, indol-3-il-csoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport további szubsztituensei R2- ben például benzoil-amino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerint például úgy történhet, hogy egy megfelelő (III) általános képletű pirrolt formilezünk. Ilyen pirrolok például a 35 27 791 2 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási iratban találhatók. Formilezőszerként az irodalomban leírt módszerek szerint számos formilezőszert használhatunk (lásd Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Kiadás, E3, 16. oldal, (1983.)). Speicális esetekben a Reimer-Tiemann-féle variáns alkalmazható, melynek során a pirrolt kloroformmal reagáltatjuk lúgos közegben, de jobb teremlést lehet elérni, ha a pirrolt 1,1-dihalogén-éterekkel és Friedel-Crafts-féle katalizátorok jelenlétében (J. Med. Chem. 15, 97 (1972.)), vagy pedig trialkoxi-metánnal és trifluor-ecetsavval reagáltatjuk (J. Org. Chem. 43, 283 (1978.)). A találmány szerinti vegyületeket legegyszerűbben Vilsmeier-Haack-féle reakcióval kaphatjuk, mégpedig úgy, hogy ha (ül) általános képletű pirrolt formamiddal és foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk (Methodixum Chimicum 5, 234. old. (1975.), J. Org. Chem. 28, 3052 (1963.)). A foszforoxi-kloridot más vegyületekkel is helyettesíthetjük, például oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, vagy cianur-kloriddal. A reakciót előnyösen oldószer, például dimetil-formamid, 1,2-diklór-etán, vagy éter jelenlétében hajthatjuk végre. Izonitrileket savas oldatban is használhatunk formilező szerként (CHem. Bér. 94, 298 (1961.)). A (ül) általános képletű pirrolok előállításához vagy a megfelelően szubsztituált furánokat reagáltatjuk (IV) általános képletű aminokkal a 2 655 512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás analógiájára, vagy pedig 1,4 dikarbonil vegyületeket reagáltatunk (IV) általános képletű aminokkal a 35 27 791.2 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat analógiájára. A megfelelő aldehideket azonban közvetlenül is előállíthatjuk a 2 655 512 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint furán- aldehidekből és a megfelelő aminokból. A reakciókat előnyösen a megfelelő oldószer forráspontja alatt vagy forráspontján hajtjuk végre. Kívánt esetben például különösen alacsonyan forró oldószerek esetén a reakciót nyomás alatt az elegy forráspontja fölött is elvégezhetjük. Alkalmas oldószerként használhatunk például alkoholokat, különösen 1-6 szénatomos alkoholokat, például metanolt, etanolt, izo- és n- propanolt, izo-, szék- és terc-butanolt, n-, izo-, szék-, tere- pentanolt, n-hexanolt, ciklopentanolt, ciklohexanolt; étereket, különösen 2-8 szénatomos étereket, például dietel-étert, metil- etilétert, di-(n-propil)-étert, diizopropil-étert, metil-n- butil-étert, etil-propil-étert, dibutil-étert, tetrahidrofuránt, 1.4- dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt, bis-p-metoxi-etilétert; poliétereket, például polietilén-glikolokat, melykeknek a molekulasúlya legfeljebb kb. 600; oligoetilén-glikoldimetilétert, például pentaglimet; alifás karbonsavakat, különösen hangyasavat és ecetsavat; glikolokat, és részben éterezett glikolokat, például etilén-glikolt, propilén-glikolt, trimetilén-glikolt, etilé-glikol-monometil-étert etilén-glikol-monoetil- étert, dietilén-glikol-monoetil-étert; alifás szénhidrogéneket, például alacsony és magas forráspontú petrolétereket, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, orto-, meta- és para- xilolt; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt, diklór-benzolt; nihileket, például aceto-nitrilt; amidokat, például dimetilformamidot, N-metil-pirrolidont, hexametil- foszforsav-triamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, vagy vizet. Különböző oldószerek elegyét is használhatjuk. A (IV) általános képletű amint savaddiciós sók formájában is használhajtuk. A feldolgozás különböző módon történhet. A reakciót adott esetben bázis, vagy báziselegy jelenlétében is végrehajthatjuk. Ilyen bázisként alkalmazhatunk például tercier alifás aminokat, például trietil-amint, tri-(n-propil)-amint és tri-(izopropil)-amint, továbbá piridint, valamint alkáli- karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat. Egy másik lehetőség szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (VIII) általános képletű 2.5- dialkoxi- tetrahidrofurán-aldehidekből kiindulva is, melyeket a (IV) általános képletű aminokkal savkatalizissel közvetlenül (I) általános képletű szubsztiuált pirrol-aldehidekké alakíthatunk (lásd. Synthesis 1973, 422), lásd I reakció-vázlat. R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezen módszer analógiájára szintetizálhatok a (III) általános képletű vegyületek is (Synthesis 1981, 482.), melyeket azután a fent megadott eljárással formilezhetünk. Ha az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, akkor ezek szervetlen, vagy szerves savakkal savaddiciós sókat képeznek. A sa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
