199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 kesek azok a vegyületek, amelyekben a prolin 5-tagú heterogyűrűje helyén 4- vagy 6-tagű gyűrű szerepel. Ezen analógoknak az SQ14225 jelzésű vegyülethez viszonyított inhibitor hatékonyságát nem adták meg. Ha az L-prolin helyett D-prolint építettek be a molekulába, akkor a 3-merkapto-propanoil-aminosavak inhibitor sajátságai igen nagy mértékben romlanak (D. W. Cushman és munkatársai, lásd fent). Mindeddig még nem határozták meg, milyen szerepet játszik a tioészter-származékok kénatomjától balra eső aminosav. Feltételezik, hogy ez az aminosav az enzim számára egy további felismerési helyként szolgál. Ha ez a feltételezés igaz, akkor várható volna, hogy ezen a helyen egy bizonyos aminosavrészt tartalmazó vegyület a legjobb inhibitor. A feltalálók viszont azt találták, hogy különböző aminosav-egységeket tartalmazó ilyen vegyületek egyaránt hatékonyak, és hogy a hidroxi-prolinokat, prolint, L- és D,L-3,4-dehidro-prolint, tiazolidin-4-karbonsavat és L-5-oxoprolint tartalmazó származékok egyaránt hatékony vérnyomást csökkentő szerek, és erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R hidrogénatom, tercier-butoxi-karbonil-, ciklopentán-karbonil-L- lizil-, piro-L-glutamil-csoport, vagy R’, ahol R’ jelentése formil-, propánod-, butanoil-csoport, fenil-acetíl-, fend- propánod-, benzoilvagy ciklopentán-karbonil-csoport; A jelentése L-fend-aland-, D-fend-aland-, DL-fend-aland-, L-aland-, D-alanil-, L-triptofil-, D-triptofil-, L-tirozil-, glicil-, L-valil-, D-vald-, L-leucil-, D-leucilvagy L- izoleucil-csoport, amelyek a-amino-csoportja az R csoporttal amid-kötésben van; Rl jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése L-prolin vagy L-3,4-dehidro-prolin, melynek iminocsoportja a hozzá kapcsolódó karbonilcsoporttal imidkötésben van; n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha n jelentése 0, akkor Rl jelentése metilcsoport; a -CH2-CH(Ri)- csoport D konfigurációjú; vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik bázisokkal alkotott sóinak előállítására, amely eljárás számos eljárásváltozatból áll. A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet, és orálisan (szájon át) adagolva hatékonyan csökkentik a kórosan magas vérnyomást. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal sókat alkotnak. Ilyen sók az ammonium-, alkálifém-, alkáli-földfém-sók, a szerves bázisokkal alkotott sók, aminosavakkal alkotott sók és hasonlók. Alkálifémsó például a nátrium- vagy kálium-só. Alkáli-földfémsó többek között a kalcium- vagy magnézium-só. Szerves bázissal alkotott só például a benzatin-, N-metil-, D-glükamin- vagy hidrabamin só. Sóképzésre alkalmas aminosav például az arginin vagy lizin. Előnyösek a nátrium-, kálium- vagy lizin-sók. A találmány szerint a sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad savat egyenértéknyi mennyiségű, a kívánt kationt szolgáltató bázissal reagáltatjuk, célszerűen olyan oldószerben, vagy oldószer-elegyben, melyben a keletkezett só oldhatatlan, vagy vízben, majd a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk. A találmány szerint előállított vegyületek és sóik gátolják az angíotenzin I dekapeptíd angiotenzin Il-vé történő átalakítását, és így alkalmasak az angiotenzin működésével kapcsolatos magas vérnyomás csökkentésére, vagy szabályozására. A renin enzim angiotenzinogénre - mely a vérplazma pszeudoglobulinja - gyakorolt hatása eredményeképpen angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I angiotenzint átalakító enzim hatására angiotenzin Il-vé alakul. Ez utóbbiról kimutatták, hogy a magas vérnyomás különböző fajtáit idézheti elő emlősökön, például patkányokon és kutyákon. A találmány szerint előállított új sók befolyásolják az angiotenzinogén-angiotenzin I-angiotenzin n folyamatot, mivel gátolják az angiotenzint átalakító enzimet, és így csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II képződését. íly módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sóinak adagolásával szabályozható vagy megszüntethető az angiotenzin- függő magas vérnyomás. A találmány szerinti hatóanyagok egyszeri, vagy előnyösen napi négyszeri vagy kétszeri, osztott dózisban történő adagolása, 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen 1- 50 mg/kg/nap mennyiségben alkalmas az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 483 (1973)] által ismertetett modell-kísérlet során a magas vérnyomás csökkentésére. A találmány szerinti hatóanyagokat előnyösen orálisan adagoljuk, adagolható azonban parenterálisan, például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan is. A találmány szerinti eljárással előállított sókat alkalmazhatjuk készítmények, például orális adagolásra alkalmas tabletták, kapszulák vagy elixírek, vagy parenterális adagolásra alkalmas steril oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Ilyen célokra 10-500 mg (I) általános képletű sót gyógyászatilag elfogadható töltőanyaggal, hordozóanyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, izesítőanyaggal, stb. keverve a gyógyászatban általánosan elfogadott dózisformává alakítunk. Ezekben a készítményekben a hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, hogy a fent említett előnyös dózishatámak feleljen meg adagolásuk. Tabletták, kapszulák és hasonlók előállítására alkalmazható hordozóanyagok például a következők: kötőanyagok, például tragant, acaccia, kukoricakeményítő vagy zselatin, töltőanyag, például dikalciumfoszfát, szétesést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók, csúsztatószerek, például magnézium-sztearát, édesítőszerek, például szacharóz, laktóz vagy szacharin, Ízesítőszerek, például mentol, gaulteria-olaj vagy cseresznye. Kapszula előállítása esetén a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. Ugyancsak alkalmazhatók egyéb anyagok, például tabletták borítására alkalmas szerek, vagy a dózisegység fizikai állapotának módosítására szolgáló anyagok. A tabletták például bevonhatók selakkal, cukorral, vagy mindkettővel. A szirup vagy elixir a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és Ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancs-aromát tartalmazhat. A steril injekció-készítmények a szokásos gyógyszerkészítési eljárásokkal állíthatók elő. így a hatóanyagot hordozóanyagban, például injekciós célokra alkalmas vízben, természetes növényi olajban, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
