199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 szezám-olajban, kakaó-olajban, földimogyoró- olajban, gyapot-olajban, stb., vagy szintetikus zsírhordozóban, például etil-oleátban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Szükség esetén a készítményhez konzerválószerek is adagolhatók. Az egyszerűség kedvéért a találmány szerinti eljárás valamennyi változatát azon (I) általános képletű vegyület előállításának példáján mutatjuk be, ahol R jelentése benzoilcsoport, A jelentése fenil-alanil-csoport, Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése L-prolin, és n jelentése 1, vagyis a modell- vegyület N“-[3- N“-benzoil-fenil-alanil-merkapto) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az eljárásváltozatok szemléltetésére szolgáló példákban alkalmazott csoportok helyett kívánt esetben más csoportokat is/behelyettesíthetünk. így például az L- prolin helyett valamennyi, az alábbiakban ismertetett eljárásváltozatban alkalmazhatunk L-3,4-dehidro-prolint is. Hasonlóképpen, az A aminosav-egység helyén a fenil-alanin helyett használhatunk bármely, a fentiekben felsorolt, más aminosavat. Bármely további kívánt vegyületet előállíthatunk hasonló helyettesítésekkel; az ettől való eltérést külön megadjuk. Néhány, az alábbiakban leírt eljárásváltozat során Na-R3-tiofenil-alanint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, Bz-, Boc- vagy Ddz-csoport, metakrilsavval vagy ennek észterével, vagy 3-bróm-2-metil-propionsavval reagáltatva 3-N“-R3-fenil-alanil-merkapto-2- metil-propionsavat vagy ennek észterét állítjuk elő. Ezután az L-prolinnal való kapcsolás előtt a vegyületet rezolváljuk, és így 3-Na-R3-fenil- alanil-merkapto-2- D-metil-propionsavat vagy észtert állítunk elő. Más eljárásváltozatokban N“-R4-fenil-alanint, vagy ennek aktív észterét, ahol R4 jelentése Bz-, Bpoc-, Ddzcsoport, 3-merkapto-2-metil-propionsavval, vagy ennek észterével reagáltatva 3-Na-R4-fenil-alanil-merkapto-2-metil- propionsavat, vagy ennek észterét állítjuk elő. Ezután az L- prolinnal való kapcsolás előtt a vegyületet rezolváljuk, és így 3-Na-R4-fenil-alanilmerkapto-2-D-metil-propionsavat vagy észtert állítunk elő. Néhány további eljárásváltozatban a 3-Rs-merkapto-2-metil-propionsavat vagy észtert, ahol R5 jelentése Cbo-, acetil- vagy aminocsoport, először rezolváljuk, és így 3-R5-merkapto-2-D-metil-propionsavat vagy észtert állítunk elő, majd ezt reagáltatjuk az R-A-OH általános képletű vegyületekkel. A 3-benzoil-merkapto-2-D-metil-propionsav, amelyből kiindulva a találmány szerinti eljárással egyes I általános képletű vegyületeket előállítunk, a kereskedelemben beszerezhető (Chemical Dynamics Corp., 3001 Hadley Road, South Plainfield, New Jersey). Az alábbi eljárásváltozatokban az ismertetett kapcsolási módszereken kívül alkalmazhatunk bármilyen más, szokásos kapcsolási módszert is. Ilyen kapcsolási módszerek például a vegyes anhidrides módszer, valamint az alábbi reagenseket alkalmazó módszerek: diciklohexil-karbodiimid, azid, N-etoxi- karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin, N-izobutoxi-karbonil-2- izobutoxi-l,2-dihidro-kinolin, szimmetrikus anhidrid, Woodward- féle K-reagens (N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’szulfonát) és karbonil-diimidazol. A módszerek öszszefoglalását lásd Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), XV. kötet, II. rész, 1. oldal (1974). A fentiekhez hasonlóan, ahol az ismertetett eljárásváltozatban tercier-butoxi-karbonil-védőcsoportot alkalmazunk, ez; is helyettesíthetjük bármely más, savra érzékeny in- védőcsoporttal, mint például 2-(4-bifenilil)-2-propoxi-karbonil- csoport (Bpoc), 2- fenil-izopropoxi-karbonil-csoport (Ppoc), benziloxikarbonil-csoport (Cbo) vagy más, savra érzékeny N- aralkoxi-karbonil-védőcsoport. A védőcsoport lehasítását a szokásos módszerekkel végezhetjük, például trifluor-ecetsavval anizolban, sósavval ecetsavban, hideg trifluor-metánszulfonsavval vagy metanolos ammc val. Lásd Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), XV. kötet, I. rész, 376. oldal (1974). a) módszer A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint Na-tercier-butoxi-karbonil-fenil-alanint (Boc- Phe) valamely szokásos kondenzálószer jelenlétében, vízmentes közegben tiofenollal reagáltatunk, és így Na-tercier-butoxi-karbonil- fenil-alanin-tiofenil-észtert állítunk elő. E célra etil- acetátban mint oldószerben dolgozunk, és a vegyes anhidrides módszert alkalmazzuk. Ezen eljárásváltozat második lépésében eltávolítjuk a Boc- védőcsoportot, e célból az 1) lépésben kapott terméket trifluor- ecetsavval és anizollal reagáltatjuk. A terméket ezután etanolban sósavval reagáltatva előállítjuk a fenil-alanin-tiofenil-észter sósavas sóját. (A védőcsoport lehajlására használhatunk még ecetsavban vagy más, szerves oldószerben oldott sósavat vagy hidrogén-bromidot, továbbá metánszulfonsavat, vagy helyettesített metánszulfonsavat is). A fent leírt módon előállított sót ezután etil-acetát és víz elegyében, nátrium-karbonát jelenlétében benzoil-kloriddal reagáltatjuk, és így Na-benzoil-fenil- alanin-tiofenil-észterhez jutunk. A 3) lépésben a 2) lépésben tartott terméket nitrogén- atmoszférában, etanolban nátrium-hidrogénszulfiddal reagáltatjuk, és így Na-benzoil-tiofenil-alanint (Bz-Phe- SH) kapunk. Ez a lépés egy ismert módszer [Bull. Chem. Soc. Jap. 38, 320 (1965)] módosított változata. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint az 1) lipésben előállított észtert nátrium-hidrogén-szulfiddal a 3) lépésben leírt módon reagáltatva Boc-Phe-SH-t állítunk elő. A Boc-Phe- SH-t úgy is előállíthatjuk, hogy Boc-Phe-t a vegyes anhidrides módszerrel, hidrogén-szulfiddal kapcsolunk [lásd J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952)]. Ebből a köztitermékből a benzoil-tiofenil-alanint (Bz-Phe-SH) a 2) lépésben leírthoz hasonló módszerrel állítjuk elő. A jelen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint Bz-Phe-SH-t úgy is előállíthatunk, hogy fenil-alanint nátrium-hidroxid jelenlétében, benzoilkloriddal reagáltatunk. Ezután a kapott terméket a vegyes anhidrides módszerrel, kénhidrogénnel kapcsoljuk [lásd J. Biol. Chem. J38, 627 (1941)]. A 4) lépésben a fent leírt módon előállított tiosavat toluolban metakrilsavval melegítjük, és így 3-(Nabenzoil-fenil- ala,:' nerkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. Ezután a kapott terméket az 5) lépésben rezolváljuk, és így Na-(3-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
