199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 3. példa c) módszer 1. lépés Na-Cbo-L-Fenil-alanin-pentaklór-fenil-észter 15 mmól Cbo-L-Phe körülbelül 60 ml kétszer desztillált etil- acetáttal készült oldatához jég-szárazjég-metanol hűtőfürdőben, - 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 15 mmól N-etil-morfolint, majd 15 mmól klórhangyasav-izobutil-észtert, majd az elegyet néhány percig -15 °C hőmérsékleten keverjük, és utána hozzáadunk 15 mmól pentaklór-fenolt. A reakcióelegyet másfél órán át -15 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Utána hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, az elegyet jeges fürdőben hűtjük, és az etil-acetátos részt többször kimossuk hideg vízzel, hideg, telített nátriumklorid-oldattal, hideg 1 n nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, és végül hideg, telített nátrium- kloridoldattal. Ezután az etil-acetátos részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 153,5-154 'C. 2. lép és L-fenil-alanin-pentaklór-fenil-észter-hidrobromid Az 1. lépésben leírt módon kapott terméket ecetsavas hidrogén- bromid-oldattal szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Utána hozzáadunk vízmentes dietil-étert, és az elegyet jeges fürdőben hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel többször kimossuk, és éjszakán át nátrium-hidroxid és foszfor-pentoxid mellett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 178-180 ”C. 3. lépés Na-Benzoil-L-fenil-alanin-pentaklór-fenil-észter Az 1. példa 2. lépésének 3) pontjában leírt módon eljárva, és kiindulási anyagként az L-tiofenil-alaninhidroklorid helyett a jelen módszer 2. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 161-162 °C. 4. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav 10 mmól 3-merkapto-2-metil-propionsav dioxánnal készült, és N- etil-morfolinnal semlegesített oldatához hozzáadjuk 10 mmól, a 3. lépésben leírt módon kapott termék kétszer desztillált dioxánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson, 30 ”C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet jeges fürdőben hűtjük, és az etil-acetátos részt először 0,1 n sósavval, majd többször telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. lépés 3-(Na-Benzoil-L-feml-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 6. lépés Na-(3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 4. példa d) módszer 1. lépés Na-Benzoil-DL-tio-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet Na-benzoil-D,L-Phe és hidrogén- szulfid egyenértéknyi mennyiségeiből kiindulva, a vegyes anhidrides módszerrel állítjuk elő [lásd J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952)]. 2. lépés 3-(Na-Benzoil-DL-fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav Az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és kiindulási anyagként az Na-benzoil-L-tiofenil-alanin helyett a jelen módszer 1. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 3. lépés 3-(Na-Benzoil-DL-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-DL-fenil-alanil-merkapto)-2- -D- metil-propanoil]-L-prolin Az 1. példa 6. lépésében leírt módon eljárva, és a jelen eljárásváltozat 3. lépésének termékéből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5. példa e) módszer 1. lépés 2-Metil-propanoil-L-prolin 1) 5 mmól metakrilsav és 5 mmól N-hidroxi-szukcinimid diklór- metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 mmól diciklohexil-karbodiimid diklór-metánnal készült, lehűtött oldatát, és a reakcióelegyet fél órán át 0 “C hőmérsékleten, majd éjszakán át 4 "C hőmérsékleten keverjük. A kristályos diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kristályos terméket feloldjuk hideg tetrahidro-furánban, és az oldathoz hozzáadjuk 5 mmól L-prolin és 5 mmól nátrium-hidrogén- karbonát tetrahidro-furán és víz elegyével készült, lehűtött oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt forgó rendszerű desztilláló készüléken, 35 'C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az oldat pH-ját sziláid nátrium-hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
