199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kristályos terméket feloldjuk hideg tetrahidro-furánban, és az oldathoz hozzáadjuk 2,5 mmól L-prolin és 2,5 mmól nátrium-hidrogén-karbonát terahidro-furán és víz elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidro-furánt forgó rendszerű desztilláló készüléken, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az oldat pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 9-re állítjuk. Ezután a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes részt jeges fürdőben hűtjük, és 1 n sósavval, etil-acetát jelenlétében pH = 2-re savanyítjuk. Az utóbbi etil-acetátos részt hideg vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal kétszer kimossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. A szűrletrol az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. íly módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. Na-Benzoil-L-tio-fenil-alanin alternatív szintézise a) Boc-L-fenil-alanin-tiofenil-észtert állítunk elő az 1. lépésben leírt módon. A tiosavat, a Boc-L-tiofenil-alanint lényegében a 3. lépésben leírt módon állítjuk elő. Egy másik módszer szerint ezt a tiosavat úgy is előállíthatjuk, hogy Boc-L- Phe-t a vegyes anhidrides módszerrel, kénhidrogénnel reagáltatunk, lásd J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952). Az így kapott tiosavat etanolban sósavval reagáltajuk, majd a terméket benzoil-kloriddal, vagy a benzoesav valamely aktív észterével reagáltatjuk, a 2. lépésben leírt módon. b) Na-benzoil-L-Phe-t úgy állítunk elő, hogy LPhe-t nátrium-hidroxid-oldatban, benzoil-klorid egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk [J. Bio. Chem. 138, 627 (1941)]. Ezután a cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az Na-benzoil-L-Phe-t a vegyes anhidrides kapcsolási módszerrel, kénhidrogénnel reagáltatjuk, lényegében az ismert módszer szerint [J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952)]. 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav alternatív szintézise A Boc-L-tiofenil-alanint a b) módszer 1) és 2) lépésében leírt módon állítjuk elő. Az L-tio-fenil-alanint úgy állítjuk elő, hogy a Boc-L-tio-fenil-alanint ecetsavban sósavval szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez vízmentes dietil-étert adunk, és jeges fürdőben hűtjük. A kivált anyagot kiszűrjük és dietil- éterrel többször mossuk, majd csökkentett nyomáson, nátrium- hidroxid és foszfor-pentoxid mellett szárítjuk. Az így kapott terméket a 4. lépésben leírt módon metakrilsavval reagáltatva, a 3-L-fenil-alanilmerkapto-2-metil-propionsav sósavas sójához jutunk. Ezt a terméket kétféleképpen vihetjük tovább: vagy először az 5. lépésben leírt módon rezolváljuk, majd a 2. lépés 3. pontjában leírt módon benzoil-kloriddal reagáltatjuk; vagy pedig először a 2. lépés 3. pontjában leírt módon benzoil- kloriddal reagáltatjuk, és ezután rezolváljuk. 2. példa b) módszer l. lépés Na-Boc-L-Fenil-aíanin-tiofenil-észter A cím szerinti vegyületet az 1. példa 1. lépésében leírt módon állítjuk elő. 2. lépés Na-Boc-L-Tio-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, de kiindulási anyagként Na-benzoil-L- fenil-alanin-tiofenil-észter helyett a jelen módszer 1. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet előállíthatjuk egy ismert módszerrel is: J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952). 3. lépés 3-(Na-Boc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és kiindulási anyagként Na-benzoil-L- tio-fenil-alanin helyett a jelen módszer 2. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő. 4. lépés 3-(Na-Boc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet a jelen módszer 3. lépésében leírt módon kapott terméknek az 1. példa 5. lépésében leírt módon való rezol válása útján állítjuk elő. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil -propánod]-L-proplin a) A 4. lépésben leírt módon kapott terméket trifluor-ecetsav segítségével anizolban, lényegében az 1. példa 2. lépésének 1) pontjában leírt módon kezelve lehasítjuk a védőcsoportot. Az így kapott terméket azután az 1. példa 2. lépésének 3) pontjában leírt módon benzoil-kloriddal reagáltatjuk, és így 3-(Nabenzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsa vat kapunk. A terméket ezután az 1. példa 6. lépésében leírt eljárással állítjuk elő. b) Az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon eljárva, és kiindulási anyagként a 3-(Na-benzoil-L-fenil-alanil- merkapto)-2-D-metil-propionsav helyett a jelen módszer 4. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő az Na-(3-L- fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint. Ezt a terméket azután lényegében az 1. példa 2. lépésének 3. pontjában foglaltak szerint benzoil-kloriddal reagáltatva, a cím szerinti vegyülethez jutunk, melynek fizikai állandóit az I. táblázat (5. vegyület) tartalmazza. Egy másik megoldás szerint az 1. példa 6. lépésének b) pontjában leírt módon eljárva, és kiindulási anyagként 3-(Na-benzoil- L-fenil-alanil-merkapto)-2- D-metil-propionsav helyett a jelen módszer 4. lépésében leírt módon kapott terméket használva N“-[3- (Na-Boc-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]-2-prolinhoz jutunk. E termékről a védőcsoportot az 1. példa 2. lépésének 1) pontjában leírt módon hasítjuk le, és a kapott terméket az 1. példa 2. lépésének 3) pontjában foglaltak szerint benzoil-kloriddal reagáltatva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
