199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 letű vegyületet használunk, akkor a megfelelő R- és A-csoportokat tartalmazó végtermékhez jutunk. v) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint a kívánt vegyületeket önmagában ismert módon, szilárd fázisú szintézissel állítjuk elő [lásd Adván. Enzymol., 32, 221 (1969)]. Szilárd fázisként valamely o-nitrobenzil- vagy klór- metilezett gyantát használhatunk. Az 1) lépésben Boc-Pro-t kapcsolunk a gyantára. Ezután a prolimról a védőcsoportot trifluor-ecetsav segítségével lehasítjuk. A 2) lépésben az 1) lépésben előállított, gyantához kötött prolinhoz a diciklohexil-karbodiimides módszerrel 3-(Na- benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsavat kapcsolunk. A 3) lépésben a kívánt terméket lehasítjuk a gyantáról. Ha o- nitrobenzil-gyantát használunk, akkor j lehasítást besugárzással végezzük. Ha viszont klórmetilezett gyantát használunk, akkor a terméket hidrogén-fluoriddal hasítjuk le a gyantáról. A 2) lépésben 3-(Na-benzoií-fenil-aIanil-merkapto)-2-D- metil-propionsav helyett valamely más 3-RA-S-2-metil- propionsavat, 2-R-A-S-propionsavat vagy 3-R-A-S-propionsavat használunk, akkor a kívánt R- és A-csoportokat tartalmazó, megfelelő származékokhoz jutunk. z) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös, szilárd fázisú szintézis-változata szerint a Boc-Pro-t rákapcsoljuk a szilárd fázisra, például o-nitrobenzilgyantára, majd a védőcsoportot a fenti v) módszer 1) lépésében leírt módon lehasítjuk. A 2) lépésben az 1) lépésben leírt módon kapott, gyantához kötött prolinhoz diciklohexil-karbodiimides módszerrel 3-Cbo-merkapto-2- metil-propionsavat kapcsolunk. Ezután a védőcsoportot lúgos oldatban, például metanol és ammónia elegyében lehasítjuk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét védett fenilalaninnal kapcsoljuk, a fenil-alanin védőcsoportja lehet Boc-, Bpoc-, Ppoc- csoport, vagy bármely más, savra érzékeny védőcsoport. A 4) lépésben a 3) lépés termékéről trifluor-ecetsavval lehasítjuk a védőcsoportot. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét valamely, az n) módszer 3) lépésében ismertetett, a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel kapcsoljuk. A 6) lépésben az N“-[3-(Na-benzoil-fenil-alanilmerkapto)-2-metil-propanopil]-L-prolint a fenti v) módszer 3) lépésében leírt módon lehasítjuk a gyantáról. A 7) lépésben a 6) lépésben leírt módon kapott terméket önmagában ismert módon rezolválva, a kívánt termékhez jutunk. Ha a 3) lépésben a védett fenil-alanin helyett N“-benzoil- fenil-alanint használunk, akkor a 4) és 5) lépést nem kell elvégeznünk. A 2) lépésben 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- acetil-merkapto-propionsavat vagy 2- acetil-merkapto-propionsavat használva a megfelelő 3-merkapto-propionsav- vagy 2-merkapto- propionsav-származékokhoz jutunk. Ha a 3) lépésben fenilalanin helyett valamely más, kívány A-OH vegyületet alkalmazunk, akkor a megfelelő A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, a 4) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett kapcsolhatjuk valamely más, kívánt R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel az 5) lépésben. aa) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint fenil-alanin-tiofenil-észter-hidrokloridot enyhén lúgos közegben hidrogén-szulfiddal reagáltatunk, és így tiofenil- alanin-hidrokloridhoz jutunk. A 2) lépésben a tiofenil-alanin-hidrokloridot metakrilsavval reagáltatva 3-fenil-alanil-merkapto-2-metil-propionsav- hidrokloridhoz jutunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. A 4) lépésben a 3) lépés szerint rezolvált terméket valamely, az m) módszer 1) lépésében ismertetett, a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például benzoesav-N-szukcinimidil-észterrel vagy benzoil-kloriddal reagáltatjuk, és így 3-(Na-benzoil-fenil-aIanil-merkapto)- 2-D-metiI- propionsavhoz jutunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét L-prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, majd a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon, trifluorecetsavval anizolban lehasítjuk. Kívánt esetben a 3) és 4) lépés sorrendjét felcserélhetjük. A 2) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat alkalmazva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha az 1) lépésben fenil-alanin helyett valamely más, kívánt A-OH vegyületet alkalmazunk, akkor a megfelelő A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, a 3) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett reagáltathatjuk valamely más, kívánt R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel. ab) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint benzoil-tiofenil-alanint (Bz-Phe-SH) 3-bróm-2-metil- propionsavval reagáltatva 3-(Na-benzoil-fenil-alanil- merkapto)-2-metil-propionsavat állítunk elő. A 3-bróm-2-metil- propionsav helyett használhatunk 3-klór- vagy 3-jód-2-metil- propionsavat is. A 2) lépésben az 1) lépés termékét L-prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, majd a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon trifluorecetsavval anizolban lehasítjuk. Az 1) lépésben 3-bróm-2-metil-propionsav helyett 3-bróm- propionsavat vagy 2-bróm-propionsavat használva, a megfelelő 3- merkapto-propionsav- vagy 2-merkapto-propionsav-származékokhoz j uthatunk. Ha az 1) lépésben Bz-Phe-SH helyett valamely más, kívánt R-A-SH általános képletű vegyületet használunk, akkor a kívánt R- és A-csoportokat tartalmazó végtermékekhez jutunk. ac) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint benziloxi-karbonil-merkaptánt (Cbo- SH) metakrilsavval reagáltatva 3-benziloxi-karix>nil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
