199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 merkapto-2-metil-propionsavat állítunk elő. A Cbovédőcsoport helyett alkalmazhatunk bármely más, savra érzékeny amin-védőcsoportot. A 2) lépésben az 1) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. A 3) lépésben a 2) lépés szerint rezolvált terméket előnyösen diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával L- prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, és így Na(3-benziloxi-karbonil- merkapto-2-D-metil-propanoil)L-prolin-tercier-butil-észterhez jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékéről a védőcsoportot hidrogén- bromiddal és trifluor-ecetsavval anizolban lehasítva 3-merkapto- 2-D-metil-propanoil-L-prolint kapunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét előnyösen az aktív észteres módszerrel N-benzoil-fenil-alaninnal (Bz-Phe) kapcsoljuk. Az 1) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-meikapto-propionsav-származékhoz jutunk. Az 5) lépésben Bz-Phe helyett bármely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet használva, a megfelelő R- és A-csoportokat tartalmazó végtermékhez juthatunk. ad) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint tiofenil-alanin-hidrokloridot metakrilsavval reagáltatva 3-fenil-alanil-merkapto-2-metilpropionsav-hidrokloridot állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépés termékét trietanol-amin jelenlétében benzoil-kloriddal reagáltatva 3-(Na-benzoil-fenil-alanil- merkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. A 3) lépésben a 2) lépésben kapott terméket önmagában ismert módon rezolváljuk. A 4) lépésben a 3) lépés szerint rezolvált terméket L-prolin- tercier-butil-észterrel kapcsoljuk, majd a termékről a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon, trifluor- ecetsavval anizolban lehasítjuk, és így a kívánt termékhez jutunk. Az 1) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha az 1) lépésben tiofenil-alanin helyett valamely más, kívánt A-SH általános képletű vegyületet használunk, akkor a megfelelő A- csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, az 1) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett reagáltathatjuk valamely más, kívánt R- csoport bevitelére alkalmas reagenssel a 2) lépésben. ae) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsavat o-nitrobenzil- alkohollal reagáltatva 3-acetil-merkapto-2- metil-propionsav-o- nitrobenzil-észtert kapunk. A 2) lépésben az 1) lépésben kapott észtert önmagában ismert módon rezolváljuk. A 3) lépésben a 2) lépés szerint rezolvált termékről a védőcsoportot besugárzással eltávolítjuk, és így 3- acetil- merkapto-2-D-metil-propionsavhoz jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét L-prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, előnyösen diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával, és így Na-(3-acetil-merkapto-2-D-metil- propanoil)-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét ammónia, metanol és anizol lúgos elegyével kezelve Na-(3-merkapto-2-D-metil- propanoil)-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő. A 6) lépésben az 5) lépés termékét előnyösen az aktív észteres módszerrel Na-benzoil-fenil-alaninnal (Bz-Phe) kapcsoljuk, és így Na-[3-(Na-benzoil-fenilalanil-merkapto)-2-D- metil-propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. A fenil- alanin aminocsoportjának védésére a benzoilcsoport helyett használhatunk más védőcsoportokat is, így például Boc- vagy Cbovédőcsoportot. A 7) lépésben a 6) lépés termékéről a védőcsoportot például trifluor-ecetsavval anizolban lehasítva, a kívánt végtermékhez jutunk. Az 1) lépésben 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- acetil-merkapto-propionsavat vagy 2- acetil-merkapto-propionsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav- vagy 2-merkapto- propionsavszármazékokhoz jutunk. A 6) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet használva, a megfelelő R- és A- csoportokat tartalmazó végtermékhez juthatunk. af) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata, szerint először a 3-amino-2-metil-propion- Sávat önmagában ismert módon rezolváljuk, és így 3-amino-2-D-metil-propionsavat állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépés termékét hidrogén-bromid jelenlétében nátrium-nitrittel reagáltatva, 3-bróm-2-D- metil-propionsavat állítunk elő. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint az 1) lépés termékét sósavval és salétromsavval 3- klór-2-D-metil-propionsavvá alakíthatjuk. Egy további előnyös kiviteli mód szerint 3-hidroxi-2-metil-propionsavat foszfortri- bromiddal reagáltathatunk, és így 3-bróm-2- metil-propionsavat kapunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét N“-benzoil-tiofenil- alaninnal (Bz-Phe-SH) reagáltatjuk, és így 3- (Na-benzoil- fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsavat kapunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét L-prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, majd a termékről a védőcsoportot az m) módszer 4) lépésében leírt módon, például trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk, és így a kívánt végtermékhez jutunk. A 2) lépésben 3-amino-2-D-metil-propionsav helyett 3-amino- propionsavat vagy 2-amino-propionsavat használva, a megfelelő 3- merkapto-propionsavvagy 2-merkapto-propionsav-származékokhoz juthatunk. A 3) lépésben Bz-Phe-SH helyett valamely más, kívánt R-A-SH általános képletű vegyületet használva, a megfelelő R- és A-csoportokat tartalmazó végtermékekhez juthatunk. ag) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint először a 3-amino-2-metil-propionsavat az af) módszer szerint, önmagában ismert módon rezolváljuk, és így 3-amino-2-D- metil-propionsavat állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépés termékét hidrogén-bromid jelenlétében nátrium-nitrittel reagáltatjuk az af) mód5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
