199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 észter-csoportot, és a védőcsoportot lehasíthatjuk ecetsavban hidrogén-bromiddal is. Az 1) lépésben 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- acetil-merkapto-propionsavat vagy 2- acetil-merkapto-propionsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav- és 2-merkapto- propionsavszármazékokhoz jutunk. A 2) lépésben fenil-alanin helyett bármely más, kívánt A-OH vegyületet alkalmazva, a kívánt A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, a 3) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett kapcsolhatjuk valamely más, kívánt R- csoport bevitelére alkalmas reagenssel a 4) lépésben. s) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint Ddz-Phe-t p-nitrofenollal kapcsolunk a diciklohexil- karbodiimides módszerrel, és így Na- Ddz-fenil-alanin-p-nitrofenil-észtert kapunk. A Ddzvédőcsoport helyett használhatunk Bpoc-, Ppoc- vagy Bz-csoportot. A p-nitrofenil- észtercsoport helyett pedig használhatunk bármely más, aktív észtercsoportot, például olyanokat, amelyeket az m) módszer 1) lépésében ismertettünk. Ezután az Na-Ddz-fenil-alaninp- nitrofenil-észtert nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva Ddz- tiofenil-alanint kapunk. A 2) lépésben az 1) lépés termékét metakrilsavval reagáltatva 3- (Na-Ddz-fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propionsavat állítunk elő. A 3) lépésben a 2) lépésben kapott savat önmagában ismert módon rezolváljuk. A 4) lépésben a 3) lépés szerint rezolvált terméket az n) módszer 3) lépésében leírt módon L-prolintercier-butil-észterrel kapcsoljuk, és így Na-[3-(Na- Ddz-fenil-alanil- merkapto)-2-metil-propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észterhez jutunk. Az 5) lépésben a 4) lépésben kapott észterről a védőcsoportot besugárzással lehasítjuk az n) módszer 4) lépésében leírt módon, és így Na-[3-fenil-alanilmerkapto-2-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butilészterhez jutunk. A 6) lépésben az 5) lépés termékét valamely, az m) módszer 1) lépésében ismertetett reagenssel benzoilezzük az n) módszer 5) lépése szerint, és így N“-[3-(Na-benzoil-fenil- alanil-merkapto)-2-metilpropanoil]-L-prolin-tercier-butil- észterhez jutunk. A 7) lépésben a 6) lépésben előállított észterről a védőcsoportot trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk. A 2) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha az 1) lépésben fenil-alanin helyett valamely más, kívánt A-OH vegyületet használunk, akkor a megfelelő A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, az 5) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett reagál tathatjuk valamely más, R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel a 6) lépésben. t) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változatában metakrilsavat a diciklohexil-karbodiimides módszerrel L-prolin- tercier-butil-észterrel kapcsolunk, és így 2-metil-propenoil-L- prolin-tercierbutil-észtert állítunk elő. A 2) lépésben Ddz-fenil-alanint p-nitrofenollal a diciklohexil- karbodiimides módszerrel kapcsolva Ddz-fenil-alanin-p-nitrofenil- észtert kapunk. Ezután ezen észtert nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva Ddz-tiofenil-alaninhoz jutunk, az s) módszer 1) lépése szerint. A 3) lépésben az 1) lépésben kapott terméket a 2) lépésben kapott termékkel reagáltatjuk, és így Na- [-3- (Na-Ddz-fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butil-észtert kapunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékéről a védőcsoportot az n) módszer 4) lépésében leírt módon, besugárzással lehasítjuk, és így Na-[3-fenil-alanil-merkapto-2-metil-propanoil]-L-prolin- tercier-butil-észterhez jutunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét az m) módszer 1) lépésében ismertetett benzoilező reagensek valamelyikével az n) módszer 5) lépésében leírt módon reagáltatjuk, és így Na-[3-(Na- benzoil-fenil-alanilmerkapto)-2-metil-propanoil]-L-prolin- tercier-butilésztert kapunk. A 6) lépésben az 5) lépésben előállított észterről a védőcsoportot trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk. A 7) lépésben a 6) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint a 3) lépésben Ddz-tiofenil-alanin helyett használhatunk Na- benzoil-tiofenil-alanint, és így nem szükséges elvégeznünk a 4) és 5) lépést. Az 1) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő propenoil-L-prolin-származékhoz jutunk. A 2) lépésben fenil-alanin helyett bármely más, kívánt A-OH vegyületet haszsnálva, a megfelelő A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. Hasonló módon, a 4) lépés termékét a benzoilcsoport bevitelére alkalmas reagens helyett reagáltathatjuk valamely más, kívánt R-csoport bevitelére alkalmas reagenssel az 5) lépésben. u) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsavat előnyösen a diciklohexil-karbidiimides módszerrel L-prolín-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, és így Na(3-acetil-merkapto-2-metil- propanoil)-L-prolin-tercier-butil-észterhez jutunk. A 2) lépésben az 1) lépés termékét lúgos oldatban, például metanol és ammónia elegyében oldjuk, és így N“-(3-merkapto- 2-metil-propanoil)-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét például valamely fém kelát komplex segítségével rezolváljuk. A 4) lépésben a rezolvált terméket Na-benzoil-fenil- alaninnal (Bz-Phe) kapcsoljuk, és így Na-[3-(Nabenzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]L-prolin- tercier-butil-észterhez jutunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékéről a védőcsoportot az n) módszer 6) lépésében leírt módon, trifluor-ecetsavval anizolban lehasítjuk. Az 1) lépésben 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- acetil-merkapto-propionsavat vagy 2- acetil-merkapto-propionsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propíonsav- vagy 2-merkapto- propionsav-származékokhoz jutunk. Ha a 4) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
