199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 8. példa Az (LVIII) képletű vegyület szintézise Az 1. példa szerint előállított 5,8 g foszfonát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát vízhűtés mellett, argonatmoszférában 765 mg 63 %-os nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,92 g la-acetoxi-2a-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ß-formil-4a -(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentán (előállítva az 1 482 928 számú brit szabadalmi leírás szerint) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten a keverékhez csepegtetjük, és az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez adunk 50 ml telített vizes ammonium- klorid-oldatot, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát-n-hexán = 1:6 —» 1:4). így 8,65 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyréteg-kromatogram (etilacetát-n-hexán = 1:1) Rf=0,55; MMR spektrum: 8=6,9-6,4 (1H, m), 6,1 (1H, dd), 5,5-5,2 (2H, m), 5,3^1,9 (1H, m), 3,6 (3H, s), 2,0 (3H, s), 0,85 (3H, m); IR spektrum: v=1735, 1690, 1665, 1620 cm'1. 9. példa Az (LIX) képletű vegyület és a (LX) képletű vegyület szintézise 3,95 g lítium-alumíníum-hídrid 190 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 10 perc alatt, vizes hűtés közben, argonatmoszférában 5 ml etanol és 35 ml száraz tetrahidrofurán keverékét csepegtetjük, és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 10 percig keveijük. Az így kapott oldathoz 25 perc alatt 93 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 24,5 g S-2,2’-dihidroxi-l,l’- binaftilt (SBN) csepegtetünk, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket -78 "C-ra lehűtjük, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük a 8. példa szerint előállított 7,59 g 15-oxo- vegyület 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 2 órán át -78 “C-on keverjük. Ezután a reakciókeverékhez -78 °C-on lassan 10 ml metanolt csepegtetünk, és a keveréket hagyjuk fokozatosan felmelegedni. A melegedés alatt, -40 °C körüli hőmérsékleten 100 ml 1 n sósavat adunk a reakciókeverékhez, 20 percig 0 °C-on keveijük, végül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciókeverékhez 35 g celítet és 300 ml etil-acetátot adunk, és a keveréket megszűrjük. A szűrletet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás alatt a kicsapódó S-2,2’- dihidroxi-1,1 ’-binaftilt benzol hozzáadása után eléggé elporítjuk, kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metiléndiklorid —» metiléndiklorid-etilacetát = 10:1 5:1 —» etilacetát-ciklohexán: 1:4 —» 1:2 —» 1:1). így 6,45 g cím szerinti vegyületet kapunk (a 16S,18R) izomer és a (16R.18R) izomer keveréke). A keverék 4 g mennyiségét oszlopkromatográfiával kovasavgélen (Kiesel® gél 60) („Kiesel” a Merck and Co., Ind. védjegye) tisztítjuk (etilacetát-ciklohexán = 1:4 -» 1:2 -» 1:1). így 1,094 g (16S.18R) izomert és 0,636 g (16R,18R) izomert kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S,18R) izomer vékonyréteg-kromatogram (metiléndiklorid-etilacetát = 4:1): Rf=0,29; MMR spektrum: 8=5,75-5,5 (2H, m), 5,5-5,2 (2H, m), 5,15-5,0 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,05 (3H, s), 0,88 (3H, m); (b) (16R.18S) izomer vékonyréteg-kromatogram (metiléndiklorid-etilacetát = 4:1): Rf=0,26; MMR sepktrum: 8=5,75-5,45 (2H, m), 5,45-5,2 (2H, m), 5,15-5,0 (1H, m), 3,66 (3H, s), 0,87 (3H, m). 10. példa A (LXI) képletű vegyület szintézise A 9. példa szerint előállított 2,0 g 9-acetoxi-vegyület (16S, 18R izomer), 552 mg kálium-karbonát és 20 ml metanol keverékét argonatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten és további 2 órán át 40 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml hideg 0,1 n sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,88 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyréteg-kromatogram (etilacetát-n-hexán = 1:1): Rf=0,29 és 0,27. 11. példa A (LXH) képletű vegyület szintézise A 10. példa szerint előállított 1,88 g 11-tetrahidropiran-2-il- oxi)-vegyület, 20 mg p-toluolszulfonsavmonohidrát és 25 ml metanol keverékét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 1 ml trietil-amint adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát-n-hexán = 1:2 -»1:1 —» 2:1 -» etilacetát). így 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [oc]d27=+36,8* (c=1,03, CHCI3); MMR spektrum: 8=5,65-5,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 4,00-3,89 (2H, m), 3,66 (3H, s), 0,87 (3H, m); IR spektrum: v=3400, 1735, 1435, 1240, 1200, 1165, 1080, 1050, 1020, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 408 (M+), 390, 372, 318, 297, 279, 261, 250. 12. példa A (LXIII) képletű vegyület szintézise A 11. példa szerint előállított 1,24 g PGFia-vegyület 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet elég erősen keverjük jeges hűtés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
