199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 közben. Az így kapott oldathoz 2 óra alatt 3-4 'C-on 45 ml metilén-dikloridban oldott 890 mg jódot csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciót 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldat hozzáadásával leállítjuk, a feleslegben lévő jódot eltávolítjuk és az elegyet dietiléterrel hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,7 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzővel: vékonyréteg-kromatogram (etilacetát-n-hexán = 3:1) Rf=0,35. 13. példa A (LXIV) képletül vegyület szintézise 1,7 g 12. példa szerinti előállított 11,15-dihidroxi-vegyület, 0,64 ml 2,3-dihidropirán, katalitikus menynyiségű p- toluolszulfonsav-monohidrát és 20 ml metilén-diklorid keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez telített vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldatot adunk, és a keveréket etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,27 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzővel: vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát - n-hexán = 1:1) Rf=0,64. 14. példa A (LXV) képletű vegyület szintézise A 13. példa szerint előállított 2,27 g jód-éter, 3,14 ml 1,5- diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én (DBU) és 20 ml toluol keverékét 16 órán át 40 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. Az oldathoz 50 ml 1 n sósavat adunk és kirázzuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát - n-hexán = 1:2 -» 1:1 —» 2:1). így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyréteg-kromatogram (etilacetát - n-hexán = 1:1). Rp=0,31; MMR spektrum: 6=5,36 (2H, m), 4,63 (2H, m), 3,66 (3H, s), 0,87 (3H, m); IR spektrum: v=3470, 2950, 2880, 1740, 980 cm'1. 15. példa A (LXVI) képletű vegyület szintézise A 14. példa szerint előállított 1,6 g 9-hidroxi-vegyület 27 ml acetonnal készített oldatához 20 perc alatt -(16-20) *C-on 2,6 ml Jones-reagenst (előállítva 9,7 g króm-trioxidból, 8 ml tömény kénsavból, vízzel 35 ml teljes térfogatra feltöltve) csepegtetünk, és az elegyet 40 percig a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 0,7 ml izopropilalkoholt adunk, 20 percig keverjük, majd erélyes keverés közben 200 ml dietil-éter és 70 ml jéggel hűtött keverékébe öntjük. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát - n-hexán = 1:3 -* 1:2 -* 1:1). így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyréteg-kromatogram (etilacetát - n-hexán « 1:1): Rf=046; IR spektrum: v= 2940, 2870, 1740, 1720, 970 cm'1. 16. példa A (LXVH) képletű vegyület szintézise A 15. példa szerint előállított 1,36 g 11,15- bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-vegyület, 20 ml 65 %-os vizes ecetsav és 2 ml tetrahidrofurán keverékét 3,5 órán át 40 °C-on keveijük, majd a reakciókeveréket 150 ml etil-acetáttal higítjuk. A reakcióoldathoz 80 ml vizet adunk, majd 35 g nátrium-hidrogén- karbonát port elővigyázatosan, kis részletekben, erélyes keverés közben, jeges hűtés mellett hozzáadunk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát-n- hexán = 1:2 -> 1:1 -» 3:1 -> etil-acetát), így 770 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket etilacetát és n-hexán 4:9 arányú, 6,5 ml keverékéből átkristályosítjuk, így 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, a következő fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D15 * * * * * * * 23=-61,4* (c=l,0, kloroform); olvadáspont: 85-86,5 °C; MMR spektrum: 5=5,73-5,48 (2H, m), 4,12 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,88 (3H, m); IR spektrum: (KBr): v=1705, 1455, 1430, 1400, 1375, 1355, 1300, 1250, 1195, 1160, 1100, 1080, 1020, 995, 970, cm'1, 3470, 1745, 1725 cm'1; Tömegspektrum: m/e 404, 386, 373, 311, 293, 261, 243, 215, 213, 143, 115, 111, 69, 55. 17. példa A (LXVIH) képletű vegyület szintézise A 9. példa szerint előállított (16R, 18R) izomert alkalmazva, a 10-16. példákban leírt eljárások szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [<x]d20=-68,8' (c=0,75, kloroform); MMR spektrum: 5=5,64 (1H, dd), 5,55 (1H, dd), 4,2-4,0 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 3,66 (3H, s); IR spektmm (KBr): v=3450, 2950, 2930, 2850, 1740, 1720, 1710 (váll) cm'1; Tömegspektrum: m/e 404, 386, 373, 355. 18. példa A (LXIX) képletű vegyület szintézise A 2. példa szerint előállított foszfonátot és laacetoxi-2a-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ßformil-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentánt használva, a 8. és 11. példában leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=6,69 (lH.dd), 6,28 (1H, d), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
