199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 Ezután a reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, kevés vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlop- kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát), így 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,77 (6H, d), 3,13 (2H, d), 2,75-2,62 (1H, m), 0,86 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 276 (M+), 151, 123. 6. példa Az (LIV) képletű vegyület szintézise Az 5. (5) példa szerint előállított cisz-4-n-propilciklohexanolt használva kiindulási anyagként, az 5.(6)-5.(8) példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,77 (6H, d), 3,13 (2H, d), 2,50 (1H, tt), 0,87 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 276 (M+), 151, 123. 7. példa A (XLVI) képletű vegyület előállítása más eljárással (1) Az (LV) képletű vegyület szintézise 50 g n-propil-benzol, 58,2 g hexametilén-tetramin és 340 ml trifluor-ecetsav keverékét éjszakán át 80-90 ‘C-on keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk a reakciókeverékből, az így kapott maradékot 1 liter jeges vízbe öntjük és 30 percig keveijük. A reakciókeverékhez kis részletekben nátrium-karbonátot adva azt enyhén meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az így kapott 32,7 g cím szerinti vegyület fizikai jellemzői a következők: Forráspont: 122-127 °C/32 mbar, MMR spektrum: 5=9,96 (1H, s), 7,8 (2H, d), 7,3 (2H, d), 2,68 (2H, t), 1,7 (2H, m), 0,95 (3H, t). (2) Az (LVI) képletű vegyület szintézise Az (1) rész szerint előállított 1,2 g aldehid 12 ml acetonnal készített oldatához jeges hűtés közben 6 ml Jones-reagenst csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután 50 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elég vízzel mossuk és 5 %-os vizes káliumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 6 n sósavval megsavanyítjuk, és a kivált kristályokat etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyers kristályok alakjában 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: Olvadáspont: 135-137 °C; IR spektrum (KBr): v=2950, 2630, 2520, 1680, 1605, 1565, 1418, 1285 cm1; MMR spektrum: 5=8,1 (2H, d), 7,2 (2H, d), 2,68 (2H, t), 1,7 (2H, m), 0,95 (3H, t). (3) Az (LVII) képletű vegyület szintézise A (2) rész szerint előállított 9,4 g karbonsav 50 ml metanollal készített oldatához 5 ml tömény kénsavat adunk, és a keveréket 4 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: forráspont: 102-105 *C/mban MMR spektrum: 5=7,95 (2H, d), 7,2 (2H, d), 3,90 (3H, s), 2,65 (2H, t), 1,65 (2H, m), 0,95 (3H, t); IR spektrum: v=2950, 1720, 1607, 1430, 1275, 1105 cm'1. (4) Az (Lili) képletű vegyület és a megfelelő transz-forma előállítása A (3) rész szerint előállított 5,6 g metil-benzoátvegyület 75 ml n-hexánnal készített oldatához 50 ml foszfát-puffer-oldatot (pH=7,6), 850 mg tetra-n-butilammónium-biszulfátot {[CH3(CH2)3]4NHSC>4} és 280 mg dimer klór-(l,5 hexadién)-ródiumot ( [RhCl(CH2=CH-CH2- CH2-CH-CH2)]2, az alábbiak szerint előállítva) adunk. Az elegyet erélyesen keveijük közben, amíg tökéletes oldatot kapunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten, 10,1-50,5 bar hidrogénnyomáson autoklávban 7-8 órán át reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 5,63 g cím szerint vegyületet kapunk (a cisz- forma és transz-forma keveréke). A kapott keveréket kovasavgélen (Kiesel® gél 60) (a „Kiesel” a Merck and Co., Inc. cég védjegye) oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 40:1). így 3,53 g cím szerint vegyületet kapunk (cisz-forma) és 0,95 g megfelelő transz-formát, amelyek fizikai jellemzői az alábbiak, ezenkívül ezek 1,03 g keverékét (a) cisz-forma MMR spektrum: 5=3,67 (3H, s), 2,65-2,40 (1H, m), 0,87 (3H, t); IR spektrum (kloroformos oldat): v=1720 cm'1; Tömegspektrum: m/e 184 (M+), 153, 152. (b) transz-forma MMR spektrum: 5=3,65 (3H, s), 2,23 (1H, tt), 0,87 (3H, t); IR spektmm (kloroformos oldat): v=1720 cm'1; Tömegspektrum: m/e 184 (M+), 153, 152. A dimer klór-(l,5-hexadién)-ródiumot, amit a fenti eljárásban használtunk, a következőképpen állítjuk elő: 1 g ródium-triklorid-trihidrát és 410 mg nátriumkarbonát keverékéhez 10 ml etanol-víz keveréket (5:1) (mindkettőt gázmentesítjük), majd 1,5 ml 1,5- hexadiént adunk argonatmoszférában, szobahőfokon, keverés közben, majd az elegyet olajfürdőben 40 ‘C-on tartva 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges vízzel lehűtjük és megszűrjük. Az így kapott kristályokat n-pentánnal és víz-metanol keverékkel (5:1) mossuk és vákuumban szárítjuk. így 665 mg dimer klór-(l,5- hexadién)-n5doumot kapunk barna kristályok alakjában. (5) A (XLVI) képletű vegyület szintézis A (4) rész szerint előállított észtert (cisz-forma) alkalmazva, az 5.(8) példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek fizikai jellemzői az 5. példa szerint előállított termékével azonosak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
