199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 7 percig a fenti hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz lassan 27,4 g (2) szerint előállított ketonvegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Ezután a reakciókeverékhez 50 ml vizet adunk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metilén-diklorid - n-hexán = 2:1). így 24,65 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,10 (1H, t), 4,80-4,65 (1H, m) 4,10-3,62 (2H, m), 3,62-3,30 (1H, m), 0,90 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 224 (M+), 139, 122. (4) Az (L) képletű vegyület szintézise A (3) szerint előállított 24,6 g tetrahidropiran-2- il-oxi- vegyület, 0,5 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 250 ml metano keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez néhány csepp trietil-amint adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 13,9 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: forráspont: 78 °C/5,32 mbar; MMR spektrum: 8=5,12 (1H, t) 3,98-3,62 (1H, m), 0,92 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 140 (M+), 122. (5) Az (LI) képletű vegyület és a megfelelő císzforma szintézise A (4) szerint előállított 13,9 g olefinvegyület 140 ml metanollal készített oldatához 1,4 g 5 %-os palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogénatmoszférában 14 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket celite- rétegen megszüljük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etil-acetát 4:1). így 8,42 g cím szerinti vegyületet kapunk (a cisz-forma és a transz-forma keveréke). A cisz-forma és a transz-forma 8,4 g súlyú keverékét Lobar® olszlopon (a „Lobar” a Merck and Co., Inc. védjegyzett terméke) kromatografálva tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 9:1 —> 8,5: 1,5). így 5,55 g transz-formát és 1,96 g cisz-formát kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: (a) transz-forma MMR spektrum: 5=3,64-3,45 (IH, tt), 2,04-1,88 (2H, m), 1,83-1,65 (2H, m), 1,57 (1H, széles), 1,03- 0,86 (5H, m+t); Tömegspektrum: m/e 142 (M+), 124. (b) cisz-forma MMR spektrum: 5= 4,00-3,89 (1H, m), 0,89 (3H, t): Tömegspektrum: m/e 142 (M+), 124. (6) Az (LII) képletű vegyület szintézise Az (5) szerint előállított 5,45 g transz-alkohol 50 ml metilén- kloriddal készített oldatát argonatmoszférában -20 °C-ra lehűtjük és 8,50 (il trietil-amint és 4,44 ml mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet a fenti hőrmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfrával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát 4:1). így 8,78 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=4,58 (1H, tt), 3,00 (3H, s), 2,20-2,05 (2H, m), 0,88 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 124 (7) Az (Lili) képletű vegyület szintézise 5,34 g nátrium-cianidot argonatmoszférában, melegítés közben feloldunk 40 ml dimetil-szulfoxidban, és az így kapott oldathoz 8,00 g (6) szerint készített mezilát 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk 70-80 °C-on, majd az elegyet 4 órán át 100-110 °C-on keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 250 ml jeges vízbe öntjük és dietiléter és n- pentán (1:1) keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és atmoszférikus nyomáson bepároljuk. 5,17 g cisz-propil-ciklohexán-karbonitrilt kapunk mint nyersterméket a következő fizikai jellemzőkkel: IR spektrum (kloroformos oldat): v=2225 cm"1. 5,17 g fenti nitrilhez víz és tömény kénsav 1:1 arányú 30 ml keverékét adjuk, és az elegyet 3 órán át 110-130 °C-on keverjük. A reakciókevenéket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 60 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml 1 n vizes nátrium- hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. A lúgos vizes oldatot a semleges anyagok eltávolítása céljából dietil-éterrel extraháljuk, a visszamaradó vizes oldat pH-értékét 3 n sósavval újra 3-ra beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,91 g cisz-4-propil- ciklohexán-karbonsavat kapunk mint nyersterméket a következő fizikai j ellemzőkkel i MMR spektrum: 5=7,00-5,00 (1H, széles), 2,56 (1H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum (kloroformos oldat): v=2650, 1690 cm'1. A fentiek szerint előállított 1,91 g karbonsavat 20 ml dietil- éterben feloldunk, és az oldatot 0 ”C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz diazometán éteres oldatát csepegtetjük, amíg a reakciókeverék halvány sárga lesz, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát 9:1). így 1,73 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,67 (3H, s), 2,65-2,40 (1H, m), 0,87 (3H, t); IR spektrum (kloroformos oldat): v=1720 cm"1; Tömegspektrum: m/e 184 (M+), 153, 152. (8) A (XLV1) képletű vegyület szintézise 1,347 g dimetil-metil-foszfonátot 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldva lehűtünk -78 "C-ra. Az oldatohoz legfeljebb -60 °C hőmérsékleten lassan 7,44 ml 1,45 mólos n-hexános n-butil-h'tium- oldatot csepegtetünk, és az elegyet 15 percig ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. Az így kapott keverékhez legfeljebb -60 °C hőmérsékleten, lassan 1,00 g (7) szerint előállított észter 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 2,5 órán át -78 'C-on keverjük, pH-értékét ecetsavval 3-4-re beállítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
