199780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-dihalogén-benzolszulfonsav- és szulfonsavamid-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, továbbá növényvédőszer készítmények
t HU 199780 B 2 tartjuk. Ezután lehűtjük szobahőre, majd hűtőbe rakjuk, a kivált anyagot szüljük, 100 ml absz.etanollal mossuk a szűrőn, a maradékot 400 ml forró deszt.vízben oldjuk, a nem oldódott résztől szűréssel elválasztjuk, a szűrletet hűtőbe rakjuk, a kivált anyagot szűrjük, levegőn megszárítjuk: 35 g termék, olvadáspont 184°C. Kitermelés: 79,5% 3. példa 4-amino-23-dijód-benzolszulfonsav előállítása nitrálás 1,2-dijód benzol --------► 2,3-dijód-nitrobenzolredukálás szulfonálás--------► 2,3- dijód-anilin --------«■ 4-amino-2.3- dijód-benzolszulfonsav. 3.3 g 1,2-dijód benzolhoz keverés közben lassan 20 ml nitráló savat csepegtetünk (CC.H2SO4 és füstölgő HNO3 2:1 térfogatarányú elegye), s keverés közben 60°C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd lehűtjük. A lehűlt oldatot 100 ml éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk, a visszamaradó 3,3 g 2,3-dijód- nitrobenzolt az 1. példában ismertett módon először redukáljuk 2.3- dijód-anilinné, majd szulfonáljuk 4-amino-2,3-dijód- Senzolszulfonsavvá. Atkristályosítás után 3,0 g, 180°C olvadáspontú célterméket kapunk. Kitermelés: 67,7% 4. példa 4-amino-2 5-dijód benzolszulfonsav előállítása nitrálás 1.4- dijód-benzol --------► 2,5-dijód-nitrobenzol 1. redukálás--------► 4-amino-2,5-dijód-benzolszulfonsav 2. szulfonálás 3.3 g 1,4-dijód-benzolt a 3. példában leírtak szerint nitrálunk, redukálunk és szulfonálunk. Atkristályosítás után 2,9 g, 176”C olvadáspontú 4-amino-2,5-dijódbenzolszulfonsavat kapunk. Kitermelés: 65,5% 5 5. példa 4-amino-3 5-dijód-benzolszulfonamid előállítás NH3, H2O N-acetil-szulfonilsavklorid --------► jódozás hidrolízis 3.5- dijód-N-acetilszulfanilsavamid --------► 4-amino-3,5-dijód- benzolszulfonamid 2.3 g N-acetil-szulfonilsavkloridot 100 ml, 10 g jódot tartalmazó 80%-os etanolban oldunk, majd kevertetés közben lassan (kb. 30 perc alatt) 25,0 ml 25%-os vizes ammónia oldathoz adjuk. Ezután 60°C- on 16 órán át kevertetjük a reakcióelegyet, majd 8,0 g NaOH- • ot oldunk benne, s 3 órán keresztül visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd cc.HCl-val megsavanyítjuk (pH~2), s hűtőbe rakjuk. A kivált 4-amino-3,5-dijód- benzolszulfonamidot kiszűrjük az oldatból, majd 50 ml forró, 20%- os etanolban feloldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, hűtőbe rakjuk, ismét szűrjük. Az így átkristályosított 4-amino-3,5- dijód-benzolszulfonamid mennyisége 3,3 g (45°C-on való szárítás után), olvadáspontja 82°C. Kitermelés: 74,5% 6. példa 4-amino-2 3-dijód-benzolszulfonamid előállítása AC2O 2,3-dijód-anilin --------► 2,3-dijód acetanilid klórszulfonsav--------► 2,3-dijód-N-acetil szulfonilsavklorid NH3, H2O2--------► 2,3-dijűd N-acetil-szulfonilsavamid hidrolízis--------► 4-amino-2,3-dijód- benzolszulfonamid. A 3. példában leírt módon előállított 2,3-dijódanilin 2,5 g- jához 10,0 ml ecetsavanhidridet (vagy 5,0 acetilkloridot, vagy 20 ml jégecetet) adunk. À keveréket 70 ‘C-on tartjuk (acetil-klorid alkalmazásakor szobahőn mérsékelten), s kevertetjük 2 óra hosszat. Ezután 10 g jégre öntjük, a kivált 2,3-dijódacetanilidet kiszűrjük az oldatból és 45°C-on, majd P2O5 felett szárítjuk. Az így előállított 3,8 g mennyiségű 2,3-dijód-acetanilidhez 5,0 ml klórszulfonsavat csepegtetünk keverés közben, lassú ütemben, vigyázva arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 20°C fölé. Amikor a HC1 fejlődés befejeződik, a 2,3-dijód-N-acetil-szulfanilsavkloridot az 5. példában leírt módon 50 ml 50%-os etanolban feloldjuk , majd 30 ml 25 %-os vizes ammonia oldathoz adagoljuk. Az így képződő 2,3-dijód-N-acetilszulfanilsav-amid hidrolízisét, illetve a 4-amino-2,3- dijód-benzolszulfonamid átkristályosítását az 5. példában leírtak szerint végezzük el. 3,6 g mennyiségű, 80°C olvadáspontú célterméket nyerünk. Kitermelés: 81% 7. példa 4 -amino-2,5-dijód-benzolszulfonamid előálll tása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,3-dijód-anilin helyett a 4. példa szerint előállított 2,5- dijód-anilin 3,5 g-jával végezzük a reagáltatásokat. 3,3 g mennyiségű, 84°C olvadáspontú 4-amino-2,5-dijód- benzolszulfonamidot nyerünk. Kitermelés: 75% 8. példa 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonamid előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,3-dijód-anilin helyett az 1. példa szerint előállított 3.5-dijód-anilin 3,5 g-jával végezzük a reagáltatásokat. 3,4 g mennyiségű, 78°C olvadáspontú 4-amino-2,6-dijód- benzolszulfonamidot nyerünk. Kitermelés: 77% Az I. táblázatban szereplő dibróm- és diklór-származékok az 1-8. példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő úgy, hogy halogénezésre jód helyett cseppfolyós vagy gázállapotú brómot illetve klórt használunk. Gyógyszerkészítmények előállítása: 9. példa Tablettakészítmény előállítása 40 g (I) általános képletű hatóanyagot, 15 g laktózt, 3 g keményítőt, 8 g poli(vinil-pirrolidin)t, 1 g dehisztint, 10 g NaCl-ot, 5 g magnézium-sztearátot, 20 g Sipemotot (szintetikus szilikát) finomra elporítva összekeverünk, homogenizálunk, majd tablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
