199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199778 B 2 képletű vegyületekből indulunk ki. Az X helyén -C(0)NHR" általános képletű szubsztituenst tartalmazó (le) általános képletű vegyiileteket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet először a megfelelő (XX) általános képletű aktivált karbonil-származékká alakítjuk át, ebben a képletben Z jelentése egy H2NR6 általános képletű aminnal helyettesíthető kilépőcsoport. így például Z jelentése halogénatom, 1-imidazolil-, triklór-metoxi-csoport, kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoport, például 2,4- diklór-fenoxi-, 4-metoxi-fenoxi-csoport, stb. lehet. A Z helyén klóratomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyület például úgy állítható elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet 1-10 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű foszgénnel inert szerves oldószerben, például benzolban, acetonitrilben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban, metilén-kloridban, stb., előnyösen benzolban reagáltatunk. A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy előnyösen piridin jelenlétében, 0-50 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on 1-72 óra hosszat, előnyöseb 16-24 óra hosszat folytatjuk le, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet vákuumban történő bepárlása után a Z helyén klóratomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban a foszgén helyett egy megfelelően szubsztituált alkil- vagy aril-klór-formiátot alkalmazunk, így a Z helyén a megfelelően szubsztituált alkoxi- vagy ariloxi-kilépőcsoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy másik eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban a foszgén helyett N,N’-karbonil-diimidazolt alkalmazunk, így a Z helyén 1- imidazolil-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet kapunk. Az (le) általános képletű vegyületeket ezután úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztiuált (XX) általános képletű vegyületet egy alkalmasan megválasztott H2NR6 általános képletű amin valamilyen fent ismertetett inert oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatunk. A reakció kivitelezését 0-40 °C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat végezzük. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük. Egy másik változat szerint a reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű fent ismertetett tercier bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében folytatjuk le. A (XX) általános képletű vegyületet 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében egy alklamasan megválasztott H2NR6 általános képletű amin inert szerves oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk. A (Gb) reakicóvázlat szerinti eljárással az (le) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületeket közvetlenül a (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő egy C1C(0)NHR6 általános képletű, megfelelően szubsztituált karbamoil-kloriddal való reagáltatás útján. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inert szerves oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű CIC(0)NHR6 általános képletű megfelelő karbamoil-kloriddal egy fent ismertetett tercier szerves bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 0-40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 2-4 óra hosszat végezzük. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással elkülönítjük. A (Gc) reakcióvázlat szerint az (le) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket egy alkalmasan szubsztituált R6NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inert szerves oldószerek valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű R6NCO általános képletű izocianáttal 0,2 mólekvivalens mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 10-70 “C-on, előnyösen 45-55 ’C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 18-24 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módszerrel, például kromatografálással elkülönítjük. 4. Az X helyén -C(0)OR5 általános képletű szubsztituenst tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket a (Ha) és (Hb) reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő. A (Ha) reakcióvázlat szerint az X helyén -C(0)OR5 általános képletű szubsztituenst tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely, a (Ga) reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (XX) általános képletű vegyületet egy R5OH általános képletű alkohollal reagáltatunk. Az eljárás során valamely (XX) általános képletű vegyületet egy, 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy előnyösen piridint tartalmazó R5OH általános képletű alkoholban eloszlatunk. A reakciót 0-40 °C- on, előnyösen 20-25 'C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk. A reakció befejeződése után a kapott (If) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel elkülönítjük. A (Hb) reakcióvázlat szerinti élj árás változat szerint a (VI) általános képletű vegyületeket megfelelő alkilvagy aril-klór- fermiáttal vagy pedig egy megfelelő dialkil- vagy diaril- karbonáttal egy tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk. így például valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inert oldószerek valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, majd egy klór-foimiáttal és egy tercier szerves bázissal, előnyösen trietil-aminnal reagáltatunk. A reakciót 0-50 °C-on, előnyösen 20-25 'C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 18-24 óra hosszat végezzük. A kapott (If) általános képletű vegyületet szokásos módon elkülönítjük. A kiindulási anyagok előállítása: A H2NR6 általános képletű vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők (Aldrich Chemical Co.), vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. A C1C(0)NHR6 általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók (Aldrich Chemical Co.) vagy előállíthatok például H2NR6 általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
