199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 óra, előnyösen 18 óra, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet vákuumban történő bepárlása után a Z helyén klóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Egy másik eljárás szerint a (XII) általános képletű vegyületet foszgén helyett egy megfelelően szubsztituált alkil- vagy aril- klór-formiáttal vagy megfelelően szubsztituált dialkil- vagy diaril-karbonáttal reagáltatjuk és így a Z helyén a megfelelően szbsztituált alkoxi- vagy aril-oxi-kilépőcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet lápunk. Egy további változat szerint a (XII) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban foszgén helyett N,N’-karbonil-diimidazolt alkalmazunk és így a Z helyén 1- imidazolil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Az (la) általános képletű vegyületeket ezután úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű, megfelelően szubsztituált vegyületet egy H2NR6 általános képletű aminnal reagáltatunk, így a -0C(0)Z általános képletű csoportot a megfelelő karbomáttá alakítjuk. A reakció kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet a fent ismertett inert oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk és 2-5 mólekvivalens, előnyösen 2-3 mólekvivalens mennyiségű H2NR6 általános képletű amin inert oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk. A reakciót 0- 40 °C-on előnyösen 20-30 °C- on 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük. A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens, a fentiekben ismertetett tercier szerves bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük. Ezután a (XVI) általános képletű vegyületet 1- 4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens menynyiségű H2NR6 általános képletű, megfelelő amin inert szerves oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk. Az (Eb) reakcióvázlat szerinti eljárás során az (la) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből közvetlenül állítjuk elő oly módon, hogy egy olyan megfelelően szubsztituált C1C(0)NHR6 általános képletű karbamoil- kloriddal reagáltatjuk ezeket. A reakciót úgy végezzük, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett inert szerves oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2- mólekvivalens, alkalmasan megválasztott C1C(0)NHR6 általános képletű karbamoil-kloriddal egy fent ismertetett tercier szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 0-40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük. Az (Ec) reakcióvázlatból látható, hogy az R6 helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelően szubsztituált R6NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy valamely (XQ) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inert szerves oldószerek egyikében, előnyöseb tetrahidrofuránban oldunk és ezután 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű R6NCO általános képletű izocianáttal 0,2 mólekvivalens mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 4-48 óra hosszat, előnyösen 20-28 óra hosszat, 10-70 °C- on, előnyösen 40-60 °C-on folytatjuk le. A reakció befejezése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon elkülönítjük a reakcióelegyből. a) Az X és Y valamelyikének helyén R4 szubsztituenst és a másik helyén -C(0)OR5 általános képletű csoportot tartalmazó (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítását az (Fa) és (Fb) reakcióvázlatok szemléltetik. A reakcióvázlatok az (Ic) általános képletű vegyületek előállítását tartalmazzák, azonban természetesen az eljárások az (Id) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmazhatók. Az (Id) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XIII) vagy (XVÜ) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő. Az (Fa) reakcióvázlat szerinti eljárással a W helyén -OR5 szubsztituenst tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (Ea) reakcióvázlat szerint előállított valamely (XVI) általános képletű aktivált karbonil-száimazékot egy R5OH általános képletű alkohollal reagáltatunk. A reakciót úgy végezzük, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy előnyösen piridint tartalmazó R5OH általános képletű alkoholban oldunk. A reakciót 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat, 0-40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük. Az (Fb) reakcióvázlat szerinti eljárás során a (XQ) általános képletű vegyületeket alkalmasan megválasztott alkil- vagy aril- klór-formiáttal vagy pedig egy alkalmasan megválasztott dialkil- vagy diaril-dikarbonáttal tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk. így például a (XII) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inert oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk, majd egy klór-formiáttal és egy tercier szerves bázissal, előnyösen trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót 0-50 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 16-24 óra hosszat folytatjuk le, majd a kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük. Az (Ib) és (Id) általános képletű vegyületeket az (la) és (Ic) általános képletű vegyületekhez hasonlóan állítjuk elő, azonban a (XII) és (XVI) általános képletű kiindulási vegyületek helyett a megfelelő (XIII) és (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk. 3. Az X helyén -C(0)NHR6 általános képletű szubsztituenseket tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket a (Ga), (Gb) és (Gc) reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő. A (Ga) reakcióvázlat szerinti eljárásnál az (A) és (D) reakcióvázlatok szerint előállított (VI) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
