199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 általános képien! alkohollal készített oldatához bórtrifluorid-éterátot adunk. A kapott oldatot 50-100 °C-on, előnyösen 60-80 'C-on 0,5-4 óra hosszat, előnyösen 1-3 óra hosszat melegítjük. Az (V) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük. A (XII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és OR4 jelentése azonos, a (C) reakcióvázlat szerinti eljárással a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A képletekben M jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal. A (VI) vagy (VH) általános képletű vegyületet valamely R'H általános képletű, vízmentes klór-hidrogén-savat tartalmazó alkoholban oldjuk és az elegyet mintegy 3 percig 60 °C-on keverjük. Ezt követően jeges vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon az R1 és OR4 helyén ugyanazt a csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció részletes ismertetését a J. Org. Chem., 34, 2788 (1969) közlemény tartalmazza. Az R1 és R2 helyén ugyanolyan csoportot, mégpedig rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot tartalmazó (le) és (If) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani a (VI) általános képletű vegyületekből (R1 és R2 jelentése egyezik a fent megadottal), az eljárást a (D) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R1 és R2 jelentése azonos és rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot jelentenek. A jelentése klór- vagy brómatom és R3 jelentése egyezik a fent megadottal. Az R2 helyén hidrogénatomot és az R3 helyén a fent megadott jelentésű csoportot tartalmazó (II) általános képletű köztitermékeket a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és Ibid., 71, 3615 (1949) közelményekben ismertetett eljárások szerint állítjuk elő. A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből klórral vagy brómmal, előnyösen klórral történő reakció útján állítjuk elő, például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületnek valamilyen oldószerrel, így jégecettel, nitro-benzollal, széntetrakloriddal és hasonlókkal, előnyösen jégecettel készített oldatába a visszafolyás hőmérsékletén, alkalmas katalizátor, például nátriumacetát, jód, vas(m)-klorid, dimetil-formamid vagy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy etanol, előnyösen 0,1 mólekvivalens jelenlétében, klór-gázt buborékoltatunk. Az R3 helyén hidrogénatomot és az A helyén klóratomot tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyület a kereskedelemben kapható (Aldrich Chemical Co.). A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű 2,3-dihalogén-naftokinonokból, előnyösen a 2,3-diklór- naftokinonból állítjuk elő. Valamely (XVIII) általános képletű vegyületet az M helyén alkálifémet tartalmazó R*M általános képletű alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal reagáltatunk. A reakciót inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, stb., vagy előnyösen valamely R'H általános képletű alkoholban, 20-100 °C-on, előnyösen 60-70 ”C-on, a reakció teljes végbemenetelét biztosító időtartamig, azaz 30 perc és 8 óra hosszat, előnyösen 1-2 óra hosszat folytatjuk le. Ha a reakció lényegében befejeződött, az R1 és R2 helyén azonos csoportot tartalmazó (XIX) általános képletű kapott vegyületet szokásos módon, például kristályosítással elkülönítjük. A kapott (XIX) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (XIX) általános képletű vegyületet hidrogéngáz-atmoszférában, katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük vagy transzfer hidrogénezési körülmények között, például ciklohexadiénnel és egy katalizátorral, például aktívszenes palládiummal redukáljuk. Poláros oldószerek, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy etanol előnyösek, legelőnyösebb a tetrahidrofurán. A (XIX) általános képletű vegyületet alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban nátrium-hidroszulfittal is redukálhatjuk, így az R1 és R2 helyén azonos csoportot, mégpedig rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Az R1 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot tartalmazó (le) és (If) általános képletű vegyületeket, az R1 és R2 helyén a fent megadott jelentésű csoportokat tartalmazó (VI) általános képletű köztitermékekből - az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti - is előállíthatjuk. Az (A) reakcióvázlat szerint előállított (V) általános képletű és az (le) és (If) általános képletű vegyületek készítéséhez szükséges vegyületek előállításának másik változatát a (B) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása: 1. Olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítását, ahol a képletben az X és Y valamelyikének jelentése R4 és a másik jelentése -C(0)-NHR6 általános képletű csoport, az (Ea), (Eb) és (Ec) reakcióvázlatok szemléltetik. Ezek a reakcióvázlatok az (la) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, azonban az eljárás természetesen az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmas. Az (Ib) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyületekből állítjuk elő. Az (Ea) reakcióvázlatben ez eljárás az (A), (B) és (C) reakcióvázlatok szerinti eljárással előállított (XII) általános képletű vegyületekből indul ki. Az X helyén -NHR6 általános képletű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállításakor a megfelelő (XD) általános képletű vegyületet először egy (XVI) általános képletű aktivált karbonil-származékká alakítjuk, ahol a Z jelentése egy H2NR6 általános képletű aminnal történő helyettesítésre alkalmas kilépő csoport. így például a Z jelentése halogénatom, 1- imidazolil-, triklór- metoxi-csoport, kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoport, például 2,4-diklór-fenoxi-, 4-metoxi-fenoxi-csoport vagy ezekhez hasonló lehet. A Z helyén klóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet például valamely (XII) általános képletű vegyületből 1-10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű foszgénnel, a fent meghatározott inert szerves oldószerben, előnyösen benzolban történő reakció útján állítjuk elő. A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens tercier szerves bázis, például trietil-amin, előnyösen piridin jelenlétében folytatjuk le 0-50 °C- on, előnyösen 25 °C-on, a reakció időtartama 1—72 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
