199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199778 B 2 (Ib) és az (Ic) illetve (Id) általános képletekkel ábrázolt két pár helyzeti izomert képviselnek. Az izomereket az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállításának bármelyik fázisában el lehet különíteni, előnyös azonban az (la) és (Ib) általános képletű 5 vegyületek izomer elegyének elkülönítése. Ezután választhatjuk szét az (la) és (Ib) általános képletű izomereket. Az izomereket kristályosítással, normál vagy ellenáramú nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más kromatográfiás módszerekkel, stb. vá- 10 laszthatjuk el egymástól. A találmány leírása és az igénypontok az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek mindegyikét külön-külön és helyzeti izomerjeik kombinációjában is felölelik, hacsak másképpen nem jelöljük. 15 Az (la) és (Ib) illetve (Ic) és (Id) általános képletű helyzeti izomerek kombinációi is újak. Lehetséges, hogy mind az R2, mind az R3 helyén a hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításánál a két izo- 20 mer elegyének keletkezése nagyobb mértékű, vagyis az R2-t a 2- vagy 3- helyzetben tartalmazó (H) általános képletű vegyületek izomerjei keletkeznek. Elkülönítés nélkül ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek 2- vagy 3-helyzetű izomerjeinek 25 elegyéhez vezetnek. Ilyen elegyek esetén az izomereket kristályosítással, normál vagy ellenáramú nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy egyéb kromatográfiás és hasonló módszerekkel el lehet különíteni egymástól. A találmány leírása és az igénypontok az 30 (I) általános képletű izomerek mindegyikét külön-külön és a megfelelő izomerekkel való kombinációjában is tartalmazzák, hacsak ettől eltérően nem jelöljük. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket más, az emlősök topikális kezelésére alkalmas gyógyszer- 35 készítményekhez hasonlóan bármilyen módon, gyógyszerészeti szempontból alkalmas segéd- és vivőanyagokkal való összekeverés útján előállíthatjuk. Az (I) általános képletű naftalin-származékokból megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokkal önmagá- 40 ban ismert módon, különösen topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A kész gyógyszerkészítmény 0,001-10 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagon kívül 90-99,999 tömeg% 45 alkalmas segédanyadokat, így gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószereket vagy más, gyógyszerészeti szempontból elfogatható olyan adalékanyagot tartalmaz, amelyek hatékony topikális kezdésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására megfe- 50 lelnek. Gyógyászati szempontból elfogadható oldószerek azok amelyek az alkalmazott körülmények mellett nem toxikusak és nem izgató hatásúak, továbbá bármilyen, szokásos gyógyszerkészítmény, így porok, 55 krémek, kenőcsök, lóciók, gélek, habok, aeroszolok, oldatok és hasonlók előállítására alkalmasak. Különösen alkalmas oldószerek a víz, etanol, aceton, glicerin, propilén-karbonát, dimetil-szulfoxid és a glikolok, például 1,2-propilén-dioI, vagyis propilén-gli- 60 kol, 1,3-propilén-diol, 100-10 000 molekulatömegű polietilén-glikol, dipropilén-glikol, stb. és ezen oldószerek egymással alkotott elegyei. A topikálisan alkalmazható krémet szemi-szilárd emulzióként olajnak vízben vagy víznek olajban tör- 65 ténő elegyítésével állíthatjuk elő. A krém-alapú készítmények lényegében egy olyan emulzió, amely egy folyadéknak, például zsíroknak vagy olajoknak egy másik anyagban, például a naftalinok oldására alkalmazható elsődleges oldószerben, így egy glikolvíz oldószeres fázisban, apró gömböcskék formájában történő diszpergálásával előállítható kétfázisú rendszer. A krém zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajokat vagy petrolátumot és egyéb jellegzetes gyógyszerészeti adalékanyagokat, például antioxidánsokat, antiszeptikumokat vagy más, megfelelő segédanyagokat tartalmazhat. Egy jellemző krém- bázisú készítmény az alábbi összetevőket tartalmazza: Víz/glikol elegy (legalább 15 % glikol) Zsíralkohol Nem-ionos felületaktív anyag Ásványi olaj Jellemző gyógyszerészeti adalékanyag Hatóanyag 50-99 tömegrész 1-20 tömegrész 0-10 tömegrész 0-10 tömegrész 0-5 tömegrész 0,001-10 tömegrész A zsíralkoholok, nem-ionos felületaktív anyagok és más adalékanyagok ismertetését a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tartalmazza (Poulsen). Az (I) általános képletű naftalin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények topikális kenőcsökként is elkészíthetők. A „klasszikus” kenőcs egy szemi-szilárd vízmentes készítmény, amely ásványi olajokat, fehér vazelint, alkalmas oldószer, például egy glikolt és propilén-karbonátot vagy más, gyógyászati szempontból alkalmas adalékanyagokat, így felületaktív anyagokat, például Span (szorbitán zsírsav-észterek) és Tween (szorbitán polietilén- glikoléter-zsírsav észterek) emulzifikáló készítményt vagy gyapjúzsírt (lanolin), stabilizálószereket, például antidioxánsokat, továbbá egyéb, a fentiekben említett adalékanyagokat tartalmazhat. „Klasszikus” kenőcsbázisú készítmény például az alábbi: Fehér vazelin Ásványi olaj Glikol oldószer Felületaktív anyag Stabilizáló Hatóanyag 40-94 tömegrész 5-20 tömegrész 1-15 tömegrész 0-10 tömegrész 0-10 tömegrész 0,001-10 tömegrész Más, propilén-karbonátot tartalmazó kenőcs-bázisú készítményeket a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1977. április 12-én, Shastri és munkatársai: „Propylene Carbonate Ointment Vehicle”) és a 3 924 004 sz. amerikia egyesül államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1975. december 2-án, Chang és munkatársai: „Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle”). Propilén-karbonátot tartalmazó jellemző kenőcs-bázisú készítmény az alábbi: Hatóanyag Propilén-karbonát Oldószer Felületaktív anyag Fehér vazelin 0,001-10 tömegrész 1-10 tömegrész 1-10 tömegrész 0-10 tömegrész 70-97 tömegrész 3
