199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 A találmány tárgya eljárás új naftalin-származékok, valamint hatóanyagként egy vagy több ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a vegyületek bizonyos bőrbetegségek kezelésére alkalmazhatók és a lipoxigenáz, különösen az 5-lipoxigenáz hatását gátolják, így gyulladásos állapotok topikális kezelésére használhatók. A gyógyszerkészítmények bizonyos krónikusan visszatérő, papulaszerű bőrbetegségek, például a pszoriázis tüneteit enyhítik. A pszoriázis olyan bőrbetegség, amely a felhám sejtjeinek mértéktelen burjánzásával jár, ezek szorosan összetapadva a betegségre jellemző lehámló, pikkelyes foltokat képeznek. A jelenlegi terápiák, például a kortikoszteroidok, A-vitamin- származékok (retinoidok), rák kemoterápiás szerek (metotrexát, raxozan), kőszénkátrány- és natralin-készítmények, továbbá a pszorális-u.v besugárzás a betegség bizonyos mértékű visszaszorítására alkalmazhatók, azonban számos és olykor komoly nemkívánatos mellékhatásokat, így vese-irritációt, máj-mérgezést és bőrpirosságot okozhatnak. Ismeretesek a pszoriázis kezelésére alkalmas bizonyos naftokinon- származékok, v.ö. például a 4 229 478, 4 466 981 és 4 593 120 amerikai egyesült államokbeli illetve az 1 243 401 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokat. Ismertek a naftalin rovarölő hatású karbamát- és karbonát-származékai például a 2 383 392, 3 958 006 és 4 181 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek is hatásos pszoriázis-ellenes szerek. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek a pszoriázis kezelésénél elhúzódó hatást mutatnak, mivel stabilak és lassan alakulnak át (XII) és (XIII) általános képletű vegyületekké. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek a topikális kezelésre alkalmas szokásos formákban sokkal stabilabbak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul; ebben a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxicsoport; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X és Y jelentése azonos, mégpedig -C(0)-0R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport, vagy pedig-C(0)-NHR° általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport, vagy X és Y jelentése egymástól különböző, mégpedig R4, amely 1—4 szénatomos alkilcsoport, -C(0)-0R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport, vagy pedig-C(0)-NHR° általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás új. Az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának (VIII) és (IX) általános képletű köztitermékeit a (VII) általános képletű vegyületek gondosan szabályozott hidrolízisével állítjuk elő. Az (la), (Ib), (lc) és (Id) általános képletű vegyületeket a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek és a megfelelő reaktáns reakciójával állítjuk elő. Az (le) és (If) általános képletű vegyületeket a (VI) és (XX) általános képletű vegyületeknek a megfelelő reaktánssal történő reakciója útján állítjuk elő. A találmány oltalmi körében tartozik a hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a hatóanyagok gyulladásos betegségek, például az emlősök pszoriázisának enyhítésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek (la), (Ib), (Ic), (ld) , (le) és (If) általános képletű vegyületek csoportjaira oszthatók. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületeknek olyan alcsoportját képezik, ahol a képletben az X és Y valamelyikének jelentése R4 és a másiké -C(0)NH-R6 általános képletű csoport, mimellett R1, R2, R3, R4, R5 és m jelentése egyezik a fent megadottal. Ezen belül előnyösek az R4 helyén 1-3 szénatomszámú rövidszénlácú alkilcsoportot, így metil-, etil-, n- propil- és i-propil-csoportot, még előnyösebben a metilcsopoitot tartalmazó (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportját képezik az (le) általános képletű vegyületek, ahol az X és Y jelentése is -C(0)NH-R6 általános képletű csoport, mimellett az R6 jelentése egyezik a fent megadottal. Ezek közül előnyösek az R‘ helyén metoxi- vagy etoxicsoportot, az R2 helyén metoxivagy etoxicsoportot, hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó, még előnyösebbek az R1 és R2 helyén metoxicsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek (If) általános képletű alcsoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol X és Y jelentése is -C(0)0R^ általános képletű csoport, mimellett R5 jelentése egyezik a fent megadottal. Ezen alcsoporton belül előnyösek az R1 helyén metoxi- vagy etoxicsoportot, az R2 helyén metoxi- vagy etoxicsoportot, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R5 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó, még előnyösebbek az R1 és R2 helyén metoxicsoportot tartalmazó (If) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok, ahol R3 jelentése 6-helyzetű bróm-, klór-, fluoratom, legelőnyösebben klóratom. A találmánynak ugyancsak előnyös csoportját képezik az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. A „térben gátolt csoport” olyan alkilcsoportokat jelent, ahol az elágazás a karbonilcsoporttal vagy a kívánt esetben szubsztituált fenilcsoporttal szomszédos szénatomon van. A „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. Néhány esetben az (I) általános képletű vegyületek meghatározásakor R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Mivel azonban R4 minden esetben oxigénatomhoz kapcsolódik, könnyen érthető, hogy az R1 és -OR4 is rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek az (la) illetve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
