199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 Szabad bázis IR-spektrum vüsztamax (orr1): 2940, 2860, 2810, 1460, 1445, 1150, 1120, 1100, 695 NMR-spektrum 8 (CDCI3): 0.70-0.96 (6H, m, CH(CH3)2, 1.00-1.70 (14H, m, (CH2)2CH(CH3)2, /-CH2n CH2CH2N CH2, NH) ^-CH2 /CH2^ 2.08-2.76 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) sCH2^ 3.24 (3H, s, OCH3) 4.17 (1H, d, J=5 Hz, CH-O) 7.30 (5H, m, aromás protonok) 8. példa ( 1 RS,2SR)-2-[Etil-(3-piperidino-propil)-amino]-5- -metil-1 -fenil- hexán-1 -ol-dihidroklorid 821 mg (2,47 mmól) (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2- (3-piperidino- propil-amino)-hexán-l-ol, 36 ml dietil-éter és 15 ml 10 tömeg %- os nátrium-hidroxidoldat elegyét lehűtjük, majd az oldatba cseppenként benzolban oldott 0,21 g (2,7 mmól) acetil-kloridot adagolunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, majd sóoldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A kiindulási anyag N- acetilezett termékét kapjuk. N-acetilezett termék IR-spektrum vüsztamax : 1620 cm-1. A kapott anyagot 12,4 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a lehűtött oldathoz 0,47 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött elegyhez etil-acetátot adunk abból a célból, hogy a iïtium-aluminium-hidrid feleslegét eltávolítsuk, majd az elegyet ezután telített vizes nátrium-szulfátoldatba öntjük. A szerves réteget dekantálással elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, eluensként kloroform-metanol (25:1) elegyét használva tisztítjuk. A cím szerinti vegyület szabad bázis formáját kapjuk. A terméket etanolban feloldjuk, majd etanolban oldott, 6 n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, majd etanol-etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 510 mg (hozam: 48%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 190-193 "C. IR-spektrum nKBrmax (cm'1): 3400, 2950, 2870, 2660, 1450, 1420, 1090, 1050, 1030, 735, 700 Szabad bázis IR-spektrum vtisztamax (cm'1): 2940, 2870, 2820, 1490, 1465, 1445, 1380. 1365, 1345, 1155, 1125, 1065, 1040, 760, 700 NMR-spektrum 8 (CDC13): 0.80 (6H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) 1.02 (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3) 1.10-1.82 (13H, m, (CH2)2CH(CH3)2, /-CH2^ CH2CH2N CH2 ) ^CH2^ /CH2^ 1.90-2.94 (11H, m, CHNCH2CH2CH2N ) CH2 v'CH2-' 4.76 (1H, d, J= 4 Hz, CH-O) 5.40 (1H, broad s, OH)) 7.04-7.46 (5H, m, aromás protonok) 9. példa ( 1 RS,2RS)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol—dihidroklorid 1,0 g (3,69 mmól) 2-bróm-5-metil-l-fenil-hexán-1- ol (2-bróm-5- metil-l-fenil-hexán-l-on-ból szokásos módon Na [BHtj-el történő redukcióval előállítva) és 1,05 g (7,38 mmól) l-(3-amino- propil)-piperidin elegyét 110 °C hőmérsékleten, 4 órán át, nitrogéngáz atmoszférában melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 50 ml 1 n sósavoldatban feloldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget 1 n nátrium-hidroxid- oldattal meglugosítjuk, majd kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot háromszor vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist ezután vákuum alkalmaázásval bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk. Halványsárga, olajos anyagot kapunk, amit etanolban feloldunk. Az oldathoz feleslegben etanolban oldott 18 tömeg %-os sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot melegítés közben 15 ml etanolban feloldjuk, majd az elegyhez 10 ml acetont adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályokat kiszűijük. 0,52 g (hozam: 35 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-251 °C (bomlik). A kapott vegyület IR- és NMR-spektruma a 2. példa szerinti eljárással előállított vegyület megfelelő spektrumaival megegyezik. 10. példa ( lRS,2SR)-5-Metil- l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán-l- ol—dihidroklorid 0,14 g (1 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin és 2 ml kloroformmal készített oldathoz 0,54 g (2 mmól) 2- bróm-5-metil-l-fenil-hexán- 1-on (forráspontja: 128-130 "C/333,3 Pa) 5-metil-l-fenil-hexán-l- on-ból szokásos módon, brómozással előállítva / és 4 ml kloroformból készült oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután 4 órán át, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet 30 °C hőmérséklet alatt, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 4 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,08 g nátrium-[tetrahidrido-borát] (l-)-ot adunk hozzá, jéghűtés közben, és az elegyet 1 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 30 ”C hőmérséklet alatt, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 1 n sósavoldatban feloldjuk, majd az oldatot kétszer etil- acetáttal mossuk, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,18 g halványsárga olajos anyagot kapunk, amit 4 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz etanolban oldott 0,22 g 18 tömeg %-os sósavoldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 0,11 g (hozam: 27%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
