199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 °C (bomlik). 11. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -feniI-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán-l- ol-dihidróklorid 284 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin, 1,1 ml kénsav (6 tömeg % SO2 vizes oldata), 200 mg cink-por és 2,5 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és egy óra alatt 1 ml metanolban oldott 275 mg (1,35 mmól) 5-metil-1- fenil-hexán-l,2-dion-t (forráspontja: 104-107 *C) 2666,6 Pa; 2- bróm-5-metil-l-fenil-hexán-l-on-ból ismert módszerrel előállítva [N. Komblum és H.W. Frazier: J. Am. Chem. Soc., 88, 865 (1966)]/ adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegybe 200 mg cinkport és 1,8 ml kénsavat adunk be, és a kapott elegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metanolt adunk hozzá, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 2 n sósavoldatban feloldjuk. A kapott oldatot háromszor dietil-éterrel mossuk, majd ezután vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, és ismételten dietil- éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,43 g olajos anyagot kapunk, amit etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,64 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk, majd az oldatot állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk. 170 mg (hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 C (bomlik). 12 12. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol~dihidroklorid 413 mg (2 mmól) l-hidroxi-5-metil-l-fenil-hexán-2- on-t (forráspontja: 111-115 "C / 266,6 Pa) ismert módszerrel, mint például D.H. Hey: J. Chem. Sox., 1232 (1930) előállítva /, 285 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin, 0,4 g 5 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogénező bombában állandó rázás közben 4.1(PPa nyomású hidrogéngázzal, 16 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil- éterben feloldjuk, és az oldatot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 12 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz etanolban oldott 0,7 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. A kapott oldatot állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 340 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 266-267 ’C (bomlik). 13. példa 5 (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol--dihidroklorid 285 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin és 6 ml metanolból készült oldathoz hozzáadunk 0,1 ml 6,8 n sósavoldatot tartalmazó metanolt, 413 mg 10 (2 mmól) l-hidroxi-5-metil-l-fenil-hexán-2-on-t és 126 mg (2 mmól) nátrium-ciano-[tetrahidrido-borát] (l->t. A reakcióelegyet ezután 19 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékhoz 1 n 15 sósavoldatot és dietil-étert adunk. A vizes réteget elválasztjuk és 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglugosítjuk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szá- 20 rítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 12 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,7 ml 6 n sósavoldatot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A kapott elegyet állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 228 mg (hozam: 28%) cím szerinti 25 vegyületet kapunk. Olvadáspont: 266-267 ‘C (bomlik). A 10-13. példa szerinti eljárással kapott vegyületek IR- és NMR-spektruma az 1. példa szerinti eljárással kapott vegyület megfelelő spektrumaival megegyezik. 30 14. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol-dihidroklorid 1,44 g nátrium-hidroxidot feloldunk 6,6 ml vízben 35 és az oldathoz 717 mg (2 mmól) (4RS, 5SR)-4-(3- metil-butil)-5-fenil-3-(3- piperidinopropil)-1,3-oxazolidin-2-on és 53 ml etanol oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 26 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazásá- 40 val bepároljuk. A maradékhoz vizét adunk, és az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz 45 0,34 ml koncentrált sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, először etanollal, majd hexánnal mossuk. 0,75 g (hozam: 78%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ”C (bomlik). 50 15-55. példák Az 1-4. példákban ismertetett módszer szerint a 4-A táblázatban ismertetett általános képletű vegyületeket állítottuk elő. Az előállított vegyületek fizikai 55 állandóit a 4-B táblázat tartalmazza. 4-A táblázat A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek /R2 Példa Konfiguráció Rí N NR3 R4 R5 X n 15 1RS, 2SR-(CH2)2CH3 nO H H H 3 9
