199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 akcióelegyet ezután melegítés közben, etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,67 ml koncentrált sósavoldatot adunk. Az elegyhez ezután etil- acetátot adunk, majd az elegyet állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és etil-acetáttal, majd hexánnal mossuk. 1,96 g (hozam: 59 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 231-234 "C (bomlik). IR-spektrum vKBrmax (cm*1): 3310, 2925, 2700, 1585, 1450, 1055, 760, 700 Szabad bázis IR-spektrum vÜS2tamax (cm1): 3280, 2920, 2850, 2800, 1600, 1465, 1450, 1345, 1150, 1120, 1035, 755, 695 NMR-spektrum S (CDCI3): 0.68-1.02 (3H, m, CH2CH3) 1.02-1.09 (20H, m, (CH2)5 CH3, re H2V CH2CH2N CH2, NH, OH) vCH2^ /CH2i 2.16-2.90 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N ) '"CH2-' 4.24 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 7.30 (5H, m, aromás protonok) 4. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(2-piperidino-etil)-hexán -l-ol— dihidroklorid 1,04 g (5 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-l-ol és 0,74 g (5 mmól) l-(2-klór-etil)-piperidin elegyét 70 "C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. A reakcióelegyet ezután 110-120 “C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet vízben feloldjuk, és az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban feloldjuk és az oldathoz 0,74 ml koncentrált sósav-oldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűijük és acetonnal mossuk. A kristályok átkristályosítását 10 ml etanol és 2 ml dietil-éter elegyéből végezzük. 0,34 g (hozam: 17 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 223-224 °C (bomlik). IR-spektrum VKBrmax (cm*1): 3260, 2950, 2700, 2470, 1600, 1450, 1200, 1050, 740, 700 Szabad bázis IR-spektrum vKBrmax (cm-1): 3180, 2940, 2860, 2820, 1600, 1445, 1250, 1105, 1050, 760, 695 NMR-spektrum ô (CDCI3): 0.76 (3H, d, J= 6 Hz, CHCH3) 0.79 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 1.00-1.77 ( 11 H, m, CH2CH2CH (CH3)2, ^CH2 ^ N CH2 ) ^CH2 ^CH2. 2.11-2.97 (9H, m, CHNCH2CH2N )) VCH 2-I 4.73 (IH, d, J=4Hz, CH-O) 7.30 (5H, m, aromás protonok) 5. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamir>o)-hexán- 1- ol—dihidroklorid 1.04 g (5 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-l-ol és 0,81 g (5 mmól) l-(3-klór-propil)piperidin és 10 ml benzol elegyét 40 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz ezután 2 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 1,15 g (hozam: 57 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 °C (bomlik). 6. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol-dihidroklorid 1.04 g (5 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-l-ol, 2,00 g (6 mmól) 3-piperidino-propiltozilát—hidroklorid, 1,05 g (12,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 10 ml etanol elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml dietil-étert, 50 ml vizet és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet rázzuk. A dietil-éteres réteget elválasztjuk, majd háromszor vízzel, és egyszer sóoldattal mossuk. Szárítás után vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 1,5 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanolból átkristályosítjuk. 0,73 g (hozam: 36%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ”C (bomlik). 7. példa ( 1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán-l - ol-metil-éter—dihidroklorid 1,66 g (5 mmól) (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(3- piperidino-propil- amino)-hexán-l-ol-t feloldunk 25 ml toluolban, majd az oldathoz 0,14 g (6 mmól) nátrium-hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe ezután 1,12 g (6 mmól) tozilsavmetil-észtert adunk, majd a kapott elegyet további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd kétszer vízzel, és egyszer sósavoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot semleges alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (alumínium-oxid 40 g; eluens: kloroform). 1,1 g olajos anyagot kapunk, amit 20 ml acetonban feloldunk. Az oldathoz 0,1 ml koncentrált sósavoldatot adunk, és az elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 10 ml aceton és 0,2 ml etanol elegyéből kristályosítjuk át. 0,45 g (hozam: 21%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 138-141 °C. IR-spektrum v'CBrmax (cm1): 3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, 1095, 1060, 1010, 740, 695 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
