199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 2. táblázat Vizsgált vegyület Megszüntetés mértéke (%) A találmány szerinti vegyület 3 17,5 5 18,5 21 65,9 22 42,3 35 21,6 41 23,5 43 16,1 45 90,5 Összehasonlító vegyület 2 2,2 3 1,0 4 1,1 5 4,8 3. vizsgálat Akut toxicitás A vegyületek akut toxicitását nőnemű ddN egereken „up and down” módszerrel vizsgáljuk. A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldjuk és az állatok caudalis vénájába adagoljuk. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze. 3. táblázat Vizsgált vegyület LD50 (mg/kg, ív) A találmány szerinti vegyület 3 19,2 5 22,1 15 23,6 16 28,8 17 15,4 19 28,4 21 13,6 22 19,0 35 26,7 41 29,5 43 31,9 45 12,8 A találmány szerinti eljárást a következő előállítási példákon keresztül mutatjuk be. 1. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol—dihidroklorid 415 mg (2 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-lfenil-hexán-l-ol-t és 324 mg (2 mmól) l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 70 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. Az elegyet ezután 110-120 "C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezután melegítés közben etanolban feloldjuk, majd 0,2 ml koncentrált sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegy lehűtése után kristákyok válnak ki, amit kiszűrünk, majd etanollal mosunk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 33 %. Olvadáspont: 266-267 °C (bomlik). IR-spektrum nKBrmax (cm'1): 3290, 2945, 2650, 2550, 1590, 1445, 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700 Szabad bázis IR-spektrum vtisztamax (cm-1): 3290, 29430, 2860, 2800, 1605, 1460, 1445, 1120, 1040, 695 NMR-spektrum 8 (CDCI3): 0.60-0.86 (6H, m, CH(CH3)2) 0.86-1.85 (13H, m, CH2CH2CH(CH3)2, CH2 ^ CH2CH2N CH2) ^-CH2 -CH2a 2.12-2.88 (9H, m, CHNCftCThCH^ >) "CH2 -s 4.76 (1H, d, J=4Hz, CH-O) 4.24 (5H, m, aromás protonok) 2. példa ( 1 RS,2RS)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol-dihidroklorid 1,04 g (5 mmól) (lRS,2RS)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-1-01 és 0,81 g (5 mmól) l-(3-klór-propil)piperidin elegyét 70 “C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztunk. Az elegyet ezután 110— 120 “C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet melegítés közben etanolban feloldjuk, majd 0,5 ml koncentrált sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot etanol—hexán elegyével végzett kezeléssel kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, etanol-hexán elegyével mossuk, majd etanol-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,24 g (hozam: 61%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 250-251 °C (bomlik). IR-spektrum vKBrmax (cm'1): 3310, 2950, 2640, 1590, 1450, 1050, 760, 700 Szabad bázis IR-spektrum vtisztamax (cm-1): 3300, 2920, 2850, 2800, 1605, 1465, 1445, 1365, 1155, 1120, 1040, 755, 695 NMR-spektrum 5 (CDCI3): 0.68-0.92 (6H, m, CH(CH3)2) 0.92-1.81 (13H, m, CH2CH2CH(CH3)2, ^CH2^ CH2CH2N CH2) ^ch2^ ^ch2a 2.14-2.94 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) "ch2-/ 4.22 (IH, d, J= 8 Hz, CH-O) 7.24 (5H, m, aromás protonok) 3. példa ( 1RS.2RS)- l-Fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)oktán-l-ol- dihidroklorid 1.77 g (8 mmól) ( lRS,2RS)-2-amino-1-fenil-oktán-l-ol és 1,29 g (8 mmól) l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 70 ‘C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. A reakcióelegyet ezután 110— 120 °C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük. A re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
