199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, fölös mennyiségű éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá és ismét bepároljuk. Az amorf maradékot etil-acetátban oldjuk, éterrel elegyítjük, beoltjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]- etil} -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-(metoxi- acetátj-hidroklorid 150-152 “Cion olvad. Kitermelés: 22,3 g (89 %).

A fenti eljárással analóg módon, a megfelelő

1.2.3.4- tetrahidro- 2-naftalinol-származék és karbonsav-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

6-klór-2-{2-[(3,4-dimetoxi-etil)-metil-amino]-etil}-1,2,3,4- tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid. op.: 177-180 °C;

2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -1,

2.3.4- tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetáthidroklorid, op.: 176-178 °C;

6.7- dimetoxi-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil}- 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 183-186 °C;

2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil }-5,

6,7- trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-metoxi- acetát-hidroklorid, op.; 162-164- °C;

6.7- dimetoxi-2-{2-[3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-propil] -metil-amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil- 2a-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, op.: 148-150 °C;

6-fluor-2- {2-[(2,4,6-trimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} - 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 138-1*40 °C;

6-fluor-2- {2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil-etil)-metil-amino] -etil} - 1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 157-159 °C;

2-{2-[(2,5-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 161-163 °C;

6-fluor-2-{2-[[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]-metil-aminoj - etil} -1,2,3,4,-tetrahidro-1 a-izopropil- 2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 169-171 °C;

6-fluor-2-{2-[[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]-metil- amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 167-169 °C;

6-fluor-2- {2-[[3-metoxi-4-(metil-tio)-fenil-etil]-metil-amino]- etil}-1,2,3,4-tetrahidro-l a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 157-159 °C;

6-fluor-2- {2-[(4-fluor-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -1,2,3,4- tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, op.: 193-195 °C;

la-butil-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil)-6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 108-110 °C;

6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2-{2-[(4- metoxi-fenil- etil)-metil-amino]-etil}-2a-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, op.: 204—206 °C;

2- {2-[(4-butoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -6- fluor-1,2,3,4- tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, op.: 134-135 °C;

2-{2-[(4-decil-oxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}-6- fluor- l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 105-106 °C;

2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 6-fluor- 1,2,3.4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-etilkarbonát- hidroklorid, op.: 94-97 °C;

2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-(2- metoxi-etil)- karbonát-hidroklorid, op.: 113-115 “C;

2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 6-fluor- l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-(metil-tio)-acetát- hidroklorid, op.: 110-112 °C;

2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil ) - 6-fluor- -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-(4- metoxi-fenil)- acetát-hidroklorid, op.: 129-131 °C;

6.7- dimetoxi-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-butirát, op.: 104-106 °C;

[ 1S, 2S)-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil) -6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát- hidroklorid, op.: 175-176 °C; [a]D20= +35,2° (c=l, metanol).

4. példa

3,97 g (8,85 millimól) 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftil)-etil-p-toluol-szulfonátot és 3,96 g (17,7 millimól) 4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-metil-amint 7 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot egy órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 25:1 arányú kloroform-metanol elegy) és a fent ismeretett módon hidrokloriddá alakítjuk. A kapott 6,7- dimetoxi-2-{2-[[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-metil-amino]-etil j - 1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid 137-139 °C-on olvad. Kitermelés:

3,6 g (76 %).

A fenti eljárással analóg módon, az 1. példában megnevezett helyettesített 2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a-izopropil-2ß- naftil)-etil-p-toluol-szulfonátok és a megfelelő N-metil- aralkil-aminok kondenzációjával az alábbi vegyületket állítjuk elő:

6-fluor-1,2,3,4-tetrahido-1 a-izopropil-2- {2- [(fenil-etil)-metil- amino]-etil} -2a-naftalinol-hidroklorid,

op.: 176-177 °C;

6.7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l a-izopropil-2- {2- [[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-fenil-etil]-metil-amino]-etil}-2a-naftalinol, MS: 320 (M-Ci2Hn03)+;

és

6.7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2- {2- [[3-metoxi-4- (3-metoxi-propoxi)-fenil-etil]-metil-amino]-etil}-2a-naftalinol, op.: 92-93 °C.

5. példa

2,3 g (4,6 millimól) 6,7-dimetoxi-2-{2-[[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- butil]-metil-amino]-etil}-l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a- naftalinol 20 ml ecetsavanhidrid oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml jegesvízbe öntjük, 28 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, fölös mennyiségű éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük és ismét bepároljuk. Az amorf maradékot etil-acetátban oldjuk, éterrel elegyítjük és 2 órán át keverjük. A képződő kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 6,7- dimetoxi-2-{2-[[4-(3,4-dimetoxi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8