199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199773 B 2 fenil)-butil]-metil-amino]-etil} - 1,2,3,4-tetrahidro-laizopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid 143-145 °C-on olvad. Kitermelés: 2,9 g (71 %). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő 1.2.3.4- tetrahidro-2- naftalinol-származék és ecetsavanhidrid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-2- ( 2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino] -etil}- 1,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-acetáthidroklorid, op.: 172-174 °C; 2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil }-l ,2,3,4- tetrahidro-la-izopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 184-185 °C; 6,7-dimetoxi-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} - 1,2,3,4-tetrahidrola-izopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 194- 196 “C; 2-{2-t(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}-5, 6.7- trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-acetát- hidroklorid, (amorf); MS 543 (M)+; 392 (M- C9Hu02)+; 6.7- dimetoxi-2-{2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil] -metil-amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil- 2a-naftil-acetát- hidroklorid, op.: 151-153 ”C; 6-fluor-2- {2-[(2,4,6-trimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 159-161 °C; 6-fluor-2- {2-[[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]-metil-amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil- 2a-naftil-acetát- hidroklorid, op.: 152-154 °C; 6-fluor-2-{2-[[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]-metil-amínoj- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil- 2a-naftil-acetát- hidroklorid, op.: 163-165 °C; 1 a-butil-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 117-119 °C; 6-fluor-2- {2-[(fenil-etil)-metil-amino]-etil}-1,2,3,4 -tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 225-227 "C; 2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}- 6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidro-1 cc-izopropil-2a-naftil-acetát-hidroklorid, op.: 169-171 “C; 6.7- dimetoxi-2-{2- [[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil-etil]-metil-amino]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-10C- izopropil-2a-naftil- acetát-hidroklorid, op.: 143-145 °C; 6.7- dimetoxi-2- {2- [[3-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-fenil-etil]-metil-amíno]-etil}-l,2,3,4-tetrahidro-laizopropil-2a-naftil- acetát-hidroklorid, op.: 136-138 °C. 6. példa (A) 17,0 g (41,8 millimól) 2-(5,8-dimetoxi-l,2,3,4- tetrahidro-2- hidroxi-2-naftil)-etil-p-toluol-szulfonát és 16,3 g (83,6 millimól) N-metil-homoveratril-amin elegy ét 30 percen át 100 °C- on melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása (szilikagél, 40:1 arányú kloroform-metanol elegy) után 5.8- dimetoxi-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)metil-amino]-etil}- l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinolt kapunk, amelynek hidrokloridja 156-158 °C-on olvad. Kitermelés: 17,6 g (98 %). A fenti eljárással analóg módon 2-(6,7-dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátból kiindulva 6,7-dimetoxi-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil- amino]-etil}-l,2,3,4-tetrahidro-2- naftalinol-hidrokloridot állítunk elő, op.: 175-177 *C. Az (A) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2-(5,8- dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2- naftil)-etil-p-toluol- szulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő: (B) 11,5 g (45,6 millimól) 5,8-dimetoxi-l,2,3,4- tetrahidro-2- hidroxi-2-naftalin-etanolt 70 ml piridinben oldunk és 10,5 g (55 millimól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 16 órán át keverjük és 500 ml vízben öntjük. A terméket 500 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot 0,5 n vizes sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék 2-(5,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-2-naftil)-etil-p-tolu-01- szulfonátból áll. Kitermelés: 17,5 g (95 %). A fenti eljárással analóg módon 6,7-dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidro- 2-hidroxi-2-naftalin-etanol szelektív tozilezésével 2-(6,7- dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-2-naftil)-etil-p-toluol- szulfonátot állítunk elő. A (B) bekezdés szerint kiindulási anyagként felhasznált 5,8- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2- naftalin-etanolt a következőképpen állítjuk elő: (C) 15,5 g (58,2 millimól) 5,8-dimetoxi-l,2,3,4- tetrahidro-2- hidroxi-2-naftalin-ecetsav és 150 ml tetrahidrofurán oldatát 15 perc alatt 3,32 g (87,5 millimól) litium-aluminium-hidrid és 150 ml tetrahidrofurán szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyátó hűtő alkalmazása mellett forraljuk és hűtjük. Ezután 15 ml etil-acetátot és 20 ml vizet csepegtetünk hozzá, a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 30:1 arányú kloroform-metanol elegy). A kapott 5,8- dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidro-2-hidroxí-2-naftalin-etanol 121-122 ”C-on olvad. Kitermelés: 12,0 g (82 %). A fenti eljárással analóg módon 6,7-dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidro- 2-hidroxi-2-naftalin-ecetsav redukciójával 6,7-dimetoxi-l,2,3,4- tetrahidro-2-hidroxi-2- naftalin-etanolt állítunk elő, op.: 91-93 °C; (D) A (C) bekezdés szerint kiindulási anyagként felhasznált 5,8- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2- naftalin-ecetsavat a következő képpen állítjuk elő: 20,6 g (0,1 mól) 3,4-dihidro-5,8-dimetoxi-2(lH)naftalinon és 18,4 g (0,11 mól) bróm-ecetsav-etilészter 100 ml 1:1 arányú toluol-benzol eleggyel képzett oldatának egyötödét 7,4 g (0,113 mól) aktivált cinkporhoz adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett néhány percen át forralva exoterm reakció indul be. Az oldat maradék részét 10 perc alatt hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml benzol és 300 3 n vizes kénsav mögött megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk, 10 g nátrium-hidroxidnak 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot térfogatának felére bepároljuk, 500 ml vízzel elegyítjük és a semleges anyagokat 500 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist kénsavval megsavanyítjuk és a terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
