199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199773 B 2 tolás és diasztólás) szonda segítségével az aorta abdominalisban mérjük. A szívfrekvenciát a nyomáspulzustól leoldott tachométerrel mérjük. A többi méréshez a szívet előbb szabaddá tesszük abból a célból, hogy a nyomásméréshez [dp/dt] egy szondát a balkamrába illeszthessünk. A koronáriaátáramlást a bal koronáriaartériában (descendens) áramlásmérő szondával mérjük. A fenti tesztekkel mért eredményeket az I. táblá- 5 zatban foglaljuk össze. I. táblázat Tesztvegyület A ICso [M] % max. gátlás IC® [M] CBF A% HR A% C BP A% dp/dt A% Dózis tng/kg i. V. A. 5.6.10-8 77 2,8.10-9 +93-3-18-5 0,1 B. 5,0. IO'9 100 6.1.10'9 +100-20-23 +13 0,1 C. 7,0.10-6 73 7,8. IO'8 +58-5-16 +26 0,1 D. 5,7.10-7 82 8,7.10-8 +58-15-9 +3 0,1 E. 1,6.10'7 88 2,0. IO'8 +65-7-12 +22 0,1 A = 2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]- 20 etil} -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát; B = [IS, 2S]-2-[2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil} -6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- -naftil-metoxi-acetát; 25 C = [ÍR, 2R]-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil}-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2- -naftil-metoxi-acetát; D = 6,7-dimetoxi-2-[2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)metil-amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a- 30 -naftil-acetát; E = 6,7-dimetoxi-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)metil-amino]-etil-l ,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyá- 35 szatban orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók, szuszpenziók, rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolható gyógyászati készítmények alakjában készíthetjük ki. 40 A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas inert szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. Excipiensként a tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése so- 45 rán pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. 50 Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. 55 tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. 60 A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és 65 ezenkívül adott esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyászatban Angina pectoris, iskémia, arritmia és magasvémyomás kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 250-150 mg, azonban a fenti tájékoztató jellegű értékektől felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (A) 20,0 g (49,2 millimól) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftil)-etil-p-toluol-szulfonátot és 19,2 g (98,4 millimól) N-metil-homoveratril-amint 70 ml vízmentes diemtil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 80 'C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet 800 ml jegesvízben öntjük és 400 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium- szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az oszlopkromatográfiás úton tisztított terméket (szilikagél; 30:1 arányú kloroform- metanol elegy) etil-acetátban oldjuk, fölös mennyiségű éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá és ismét bepároljuk. Az amorf maradékot etil-acetátban oldjuk, étert adunk hozzá, beoltjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 2-{2-[(3,4- dimetoxi-fenil-etil)metil-amino]-etil} -6-fluor-1,2,3,4- tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid 190-192 °C-on olvad. Kitermelés: 21,7 g (95 %). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő helyettesített 2- ( 1,2,3,4-tetrahidro-l a-alkil-2-hidroxi- 2ß-naftil)-etil-p-toluol- szulfonát és N-metil-aralkilamin kondenzációjával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-2-(2-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-meti l-amino]-etil}- l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid, op.: 195-198 °C; 2- [2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -1, 2,3,4- tetrahidro-la-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid, op.: 175-177 ’C; 5
