199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199773 B 2 6.7- dimetoxi-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil}- l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid, op.: 119-120 °C; 2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]-etil} -5 ,6,7- trimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2a-naftalinol- hidroklorid, op.: 170-172 °C; 6.7- dimetoxi-2- {2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino] - etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid, op.: 110-113 °C; 6-fluor-2- {2-[(2,4,6-trimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil} - 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftalinol-hidroldorid, op.: 146-148 °C; 6-fluof-2- {2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil} - 1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftalinol-hidroldorid, op.: 173-175 °C; [IS, 2S]-2-{2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino] -etil} -6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2anaftalinol-hidroklorid, op.: 164—165 °C, [a]D20= +45,3° (c=l, metanol); 2- {2- [(2,5-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino] -etil} - 6-fluor- 1,2,3,4-tetrahidro- la-izopropil-2a-naftalinolhidroklorid, op.: 164-166 °C; 6-fluor-2- {2-[[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]metil-amino]- etil {-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2anaftalinol-hidroklorid, op.: 146-148 °C; 6-fluor-2- {2-[[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-etil]-metil-amino]- etil) 1,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2anaftalinol-hidroklorid; 6-fluor-2-[2-[[3-metoxi-4-(metil-tio)-fenil-etil]metil-amino]- etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 ot-izopropil-2anaftalinol-hidroklorid, op.: 190-192 °C; 6-fluor-2- {2- [(4,3-fluor-fenil-etil)-metil-amino)etil ) -1,2,3,4- tetrahidro-1 oc-izopropil-2a-naftalinolhidroklorid, op.: 148-150°C; 1 a-butil-2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metilamino]-etil)-6- fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2a-naftalinolhidroklorid, op.: 123-125 °C; 6-fluor-2- {2-[(4-metoxi-fenil-etil)-metil-amino]etil} -1,2,3,4- tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftalinolhidroklorid, op.: 123-125 °C; 2- {2- [(4-butoxi-fenil-etil)-metil-amino] -etil} -6- fluor-1,2,3,4- tetrahidro-la-izopropil-2a-naftalinolhidroklorid, op.: 169-170 °C és 2- {2-[(4-decil-oxi-fenil)-metil-amino]-etil} -6-fluor -1,2,3,4- tetrhidro-la-izopropil-2a-naftalinol-hidroklorid, op.: 137-139 °C. Az (A) bekezdésnél kiindulási anyagként felhasznált 2-(6-fluor- l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftil)-etil-p- toluol-szulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő: (B) 20,0 g (79,3 millimól) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-la-izopropil-2ß-naftil)-etanolt 140 ml piridinben oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 18,2 g (95,5 millimól) p- toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet hűtés nélkül 3 órán át keverjük és utána 1 liter vízbe öntjük. A terméket 600 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot 600 ml 3 n vizes sósavval, 600 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 600 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 300 ml ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-laizopropil-2ß- naftil)-etil-p-toluol-szulfonát 91-92 °C- on olvad. Kitermelés: 26,7 g (83 %). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő l,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-la-alkil-2ß-naftalin-etanol és p-toluol-szulfonil-klorid reagáltatásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-(6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a-izopropil -2ß-naftil)-etil-p-toluol-szulfonät; 2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftil)-etil-p-toluol-szulfonát; 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi- laizopropil-2ß- naftil)-etil-p-toluol-szulfonát, op.: 74-75 °c; 2-(5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 aizopropil-2ß-naftil)-etil-p-toluol-szufonät; 2-( 1 a-butil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2 ßnaftil)-etil-p-toluol-szulfonát; [IS, 2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2- naftil)-etil-p-toluol-szulfonát, op.: 66-67 °C. A szobahőmérsékleten nem kristályosodó származékokat spektroszkópiai módszerekkel jellemezzük. A (B) bekezdésnél kiindulási anyagként felhasznált 6- fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a-izopropil-2ßnaftalino- etanolt a következőképpen állítjuk elő: (C) 57 g (0,276 millimól) 6-fluor-3,4-dihidro-lizopropil-2(lH)- naftalinon és 59,5 g (0,305 mól) bróm-ecetsav-tercier butil- észter 330 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatának egytizedét 10,6 g (0,346 mól) aktivált magnéziumhoz adjuk. A melegítés által előidézett, vizuálisan értékelhető reakció megkezdődése után az oldat maradék részét 30 perc alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hozzáadjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet további másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet 40 g ammónium-klorid és 400 ml víz oldatával lassan elegyítjük, majd 600 ml víz és 1,5 liter metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása (szilikagél, 5:1 arányú hexán/etil-acetát elegy] után tercier butil-2-[6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la- izopropil-2ß-naftil]-acetätot kapunk. A kapott olajos terméket 415 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldat keverés közben 30 perc alatt 13,44 g (0,354 mól) lítium- alumínium-hidrid és 400 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük, miközben a reakcióhőmérséklet 60 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük. Egymás után óvatosan 22 ml vizet, 22 ml 28 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 66 ml vizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot 120 ml ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott 6-fluor-1,2,3,4- tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftalin-etanol 97- 98 °C-on olvad. Kitermelés: 51,6 g (74 %). A feni eljárással analóg módon a megfelelő 3,4- dihidro- 1-alkil- 2(lH)-naftalinon, magnézium és bróm-ecetsav-tercier butilészter reakciójával és azt követő redukcióval az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-[6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftil]- etanol, op.: 99-100 °C; 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß- naftalin-etanol, op.: 107 °C/13 Pa; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
