199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199773 B 2 aminnal reagáltatunk - a képletben R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott; vagy b) helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületek előállítása esetén - a képletben m értéke 2 és R, R’-R9 és n jelentése a fent megadott -, valamely (IV) általános képletű aldehidet - a képletben R, R1, R2, R3, R4 jelentése a fent megadott- valamely (III) általános képletű aminnal reduktívan aminálunk; majd kívánt esetben (i) Y helyén 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 1^1 szénatomos alkil-tio-(l—4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R'-R9, m és n jelentése a fent megadott), valamely, az a) vagy b) eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rl-R9, m és n jelentése a fent megadott- egy 1^4 szénatomos alkil-kaibonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkiltio-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-karbonil-csoport leadására képes acilezőszerrel reagáltatunk; és/vagy (ii) valamely, az a), b) vagy (i) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon reagáltatunk egy (III) általános képletű aminnal. A reakciót inert oldószert jelenlétében vagy anélkül végezzük el. A reakciót kb. 20-150 °C- on- előnyösen kb. 80-120 °C-on - hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen dimetil-formamidot, dimetil- szulfoxidot, alkoholokat (pl. izopropanolt vagy tercier butanolt), étereket (pl. tetrahdrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, szén-tetrakloridot vagy klór-benzolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra tercier aminokat (pl. trimetil-amint, trietil-amint, etil-diizopropil- amint vagy l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ént) alkalmazhatunk vagy a (ül) általános képletű amin fölöslege töltheti be a savmegkötőszer szerepét. Célszerűségi okokból atmoszférikus nyomáson dolgozunk, azonban magasabb nyomást is alkalmazhatunk. A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületeket reduktív aminálását önmagában ismert módon, egy (ül) általános képletű aminnal redukálószer (pl. nátrium-ciano-bór-hidrid vagy katalizátor jelenlétében hidrogén) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. alkoholok vagy vizes alkoholok, mint pl. metanol, etanol vagy propanol vagy vizes oldataik) való reagáltatással végezhetjük el. Célszerűségi okokból a reduktív aminálást atmoszférikus nyomáson végezhetjük el, azonban - különösen katalitikus hidrogénezés esetén - magasabb nyomáson is dolgozhatunk. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt vagy palládiumot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott redukálószertől függően kb. 0-50 °C (nátrium-ciano-bór-hidrid felhasználása esetén) illetve kb. 0-100 °C (katalitikus hidrogénezés esetén). A c) eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületek acilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként előnyös aktivált savszármazékokat (pl. savhalogenideket, savanhidrideket vagy vegyes savanhidrideket) alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inert szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben, kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén- kloridot vagy kloroformot), étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt stb.) alkalmazhatunk. A (H) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az előállítási eljárást az A-reakciósémán tüntetjük fel. A részletesebb reakciókörülményeket a példákban ismertetjük. A képletekben R, R1, R2, R3 és R4 és X jelentése a fent megadott és R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámű alkilcsoport. Az első lépésben egy (V) általános képletű tetralon-származékot önmagában ismert módon cink jelenlétében egy halogén-ecetsav- alkilészterrel reagáltatunk. Az eljárást egy halogén-ecetsav- tercier butilészterrel magnézium jelenlétében is elvégezhetjük. A reakciót inert szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajthatjuk végre. Reakcióközegként étereket (pl. dietil-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajhatjuk végre. A közbenső termékként keletkező addíciós terméket in situ megbontva a megfelelő (VI) általános képletű észtert kapjuk, amelyet önmagában ismert módon a megfelelő (VI) általános képletű savvá hidrolizálhatunk. A (VI) általános képletű észtert vagy savat ugyancsak önmagában ismert módon a megfelelő (VII) általános képletű alkohollá redukáljuk. Redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet, nátriumbisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet, lítium-bórhidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy diboránt stb. alkalmazhatunk. A redukciót inert szerves aprotikus oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; valamely szénhidrogénben, pl. hexánban vagy ciklohexánban; vagy aromás szénhidrogénben, pl. benzolban vagy toluolban) szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott (VII) általános képletű alkoholt egy arilvagy alkil- szulfonil-halogeniddel önmagában ismert módon reagáltatva X helyén aril- vagy alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. tercier aminok, mint pl. trietil-amin, etil- diizopropil-amin vagy piridin) jelenlétében, inert szerves oldószerben vagy anélkül, kb. 0-80 °C-on hajthatjuk végre. Oldószerként étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
