199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199772 B 2 Az elegyet 1 liter 1 normál hidrogénklorid-oldatba öntjük és 3x750 ml dietil-étemel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A terméket aktivált szénnel kezeljük metanolban. Ezt az anyagot etil-acetát (hexán-elegyből kikristályosítjuk és az anyalúgot kromatografáljuk) eluálószer=etil-acetát (hexán-elegy 1:1 arány, 500 g Si02 70-230 mesh). Ilymódon összesen 6,58 g terméket kapunk, amely a 2,2-difluor-l-ftálimido-hex-5-in-4-ol. A kapott anyag olyan tisztaságú, hogy felhasználhatjuk az F) lépésben. Az összkitermelés 33 %. Rf (1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegy)=0,69. A termék olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 172-174 °C. iNMR (CD3OD) (CH3)2SO) delta: 7,87 (4H, m); 4,67 (1H, td, J=6, 2Hz); 4,5-3,7 (2H, m); 3,03 (1H, d, J=2 Hz); 2,40 (2H, ddd, J=18, 15, 6Hz). 19F NMR CDCI3/C6F6 -64 (m). m.s. NH3(OCI) m/e: 297 (MNH4+, 70 %); 280 (MH+, 100 %); 262 (20 %); 242 (50 %); 160 (75 %). Analízis talált: C 59,55; H 4,06; N 5,13 % számított: C14H11NO3F2 képletre C 60,22; H 3,97; N 5,02 %. (F) 2,2-difluor-l,4-bisz(ftálimido)-hex-5-in [(Hl) képlet, ftalil-védőcsoport] 7,5 ml (47,4 mmól) dietil-azodikarboxilátot hozzáadunk 8,88 g (31,8 mmól) 2,2-difluor-l-ftálimidohex-5-in-4-ol, E) lépésben előállított vegyület, 16,7 g (63,7 mmól) trifenil-foszfin és 5,12 g (34,8 mmól) ftálimid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz légkörben 10 perc alatt. Az elegyet 0 °C-on 2 óra hosszat és utána szobahőmérsékleten 65 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk (800 g SÍO2, 230-400 mesh, 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegy). Két sorozat frakciót összegyűjtünk. Ezeket a 2,2-difluor-4-bisz-(ftálimido)- hex-5-in és trifenil-foszfin vegyületeket tartalmazó frakciókat dietil-éterrel mossuk és így a kívánt bisz-ftálimidet kapjuk megfelelő tisztaságban, míg a 2,2-difluor-l,4- bisz(ftálimido)-hex-5-in és az N,N’-dikarbetoxi-hidrazin vegyületeket tartalmazó frakciókat metanollal mossuk. Végül az oszlopot etil-acetáttal mossuk, amelyet ismét metanolos mosás követ és a bisz-ftálimidet kapjuk. Összesen 4,85 g kívánt terméket különítünk így el, amely 36 %-os kitermelésnek felel meg. Ff (1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegy) = 0,34. A termék egy mintáját metanollal mossuk és így annak az olvadáspontja 201—203 °C lesz. 'H NMR (CDCI3) delta: 7,77 (8H, m); 5,60 (1H, ddd, J=9, 4, 2Hz); 4,08 (2H, t, J=14 Hz); 3,5-2,5 (2H, m); 2,43 (1H, d, J=2 Hz). 19F NMR CDCI3/C6F6 -59 (m). m.s. (El) m/e 409 (M+, 5 %); 388 (m-HF, 15 %); 380 (5 %); 368 (10 %); 345 (20 %); 241 (95 %), 184 (100 %); 160 (80 %). Analízis talált: C 63,86; H 3,51; N 6,83 % számított: C22H14N2F2O4 képletre: C 64,71; H 3,46; N 6,86 % (G) NJ4' -bisz-tercbutil-oxi-karbonil-2,2-difluorhex-5-in-l ,4- diamin (I képlet, BOC védőcsoport) 2,46 ml (46 mmól) metil-hidrazont hozzáadunk 4,85 g (11,9 mmól) F) lépés szerint előállított 2,2- difluor-l,4-bisz(ftálimido)-hex- 5-in 50 ml metanollal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, majd az oldatot 80 °C-on (gyenge visszafolyatás) melegítjük nitrogéngáz légkörben 22 óra hosszat. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és rotációs bepárlóban betöményítjük, végül etanollal azeotróposan desztilláljuk. A maradékot 200 ml metanol és 10 ml víz és 20 ml tömény hidrogénklorid-oldat elegyében szuszpendáljuk és a szuszpenziót 30 percig keveijük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml vízben és 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 5 g nátrium-karbonátot és 10 g (45,9 mmól) di-terc- butil-karbonátot adunk, utána pedig az elegyet szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át. Az elegyet 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk (körülbelül 200 g SÍO2, 230-400 mesh, 2:1 arányú pentán/dietil-éterelegy) és ily módon 2,2 g N,N’-bisz-terc-butil-oxikarbonil-2,2-difluor-hex-5-in-l,4-diamint kapunk 53 %-os kitermeléssel. Rf=0,31. A termék egy mintáját pentánból kikristályosítjuk, az olvadáspont 108-115 °C. >H NMR (CDCI3) delta: 4,8 (3H, m); 3,57 (2H, dt, J=6, 14 Hz); 2,3 (3H, m); 1,47 (18H, s). 19F NMR CDC13/C6F6-59. (H) 2,2-difluor-hex-5-in-l,4-diamin-dihidroklorid [(I) képlet; dihidroklorid-savaddíciós só] 20 ml telített dietil-éteres hidroklorid-oldatot hozzáadunk 2,2 g (6,3 mmól) N,N’-bisz-(terc-butil-oxikarbonil)-2,2-difluor-hex-5- in-l,4-diamint, amelyet a G) lépésben állítottunk elő, 10 ml dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 napon át. A kivált csapadékot összegyűjtjük, dietil- éterrel mossuk és metanol/di-izopropil-éterből átkristályosítjuk. Dymódon 1,09 g 2,2-difluor-hex-5- in-l,4-diamin-dihidrokloridot kapunk nem-higroszkópos szilárd anyag alakjában 78 %-os kitermeléssel, amely bomlás közben 200 °C-on olvad. ‘H NMR (D2O: HDO=4,50 delta): 3,50 (2H, dd, J=15, 18 Hz); 3,00 (1H, d, J=2 Hz); 2,7 (2H, m). A jel H-4-re elhomályosul az oldószer hatására. Analízis talált: C 32,41/32,55; H 5,31/5,36; N 12,60/12,78 % számított: C6H12N2F2CI2 képletre: C 32,60; H 5,47; N 12,67 % A következő példák gyógyszerkészítményekre vonatkoznak. Az itt használt „hatóanyag” megjelölés l,4-diamino-2,2-difluor-hex-5-in vegyületet jelent. A hatóanyagmennyiséget a gyógyszer hatásfokától függően a szakterületen ismert módon alkalmazzuk a készítményekben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
