199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199772 B 2 1. példa 1,4-diamino-2,2-difluor-hex-5-in (I) képlet (A) 2,2-dißuor-pent-4-en-l-ol (IV) képlet 146,8 g (0,9 mól) etil-2,2-difluor-pent-4-enoát [(VII) képlet Ri=C2H5] 350 ml etanollal készített oldatát 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 34 g (0,9 mól) nátrium-bórhidrid 550 ml abszolút etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten. A hozzáadás során a reakcióelegy érezhetőén felmelegszik. Az elegyet 25 perc múlva só/jég-eleggyel körülbelül 16 °C-ra lehűtjük és a hozzáadást ezen a hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet tovább keveijük 30 percig a jeges fürdő hőmérsékletén utána 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot 500 ml diklór- metánban oldjuk és 4 normál kénsav-oldatot adunk hozzá 350 ml mennyiségben, amikoris erőteljes hidrogénfejlődést észlelünk. Az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk és utána 4x250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és 200 ml 2 normál kénsav-oldattal kétszer mossuk. Ezután telített konyhasóoldattal mossuk a kivonatot, majd magnézium-szulfát felett szántjuk és 25 °C-on bepároljuk vízsugárszivattyúval létesített vákuumban. Ezután a koncentrátumot bepároljuk és így 110,8 g 2,2-difluor- pent-4-en-l-ol vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj. Fp. 48-50 "C/1466 Pa (mennyiségi kitermelés). *H NMR CDCI3 delta: 6,1-5,7 (1H, m); 5,3 (2H, széles d); 3,70 (2H, t, J=12 Hz); 3,2 (1H, széles s); 2,70 (2H, dt, J=6,15 Hz). i9F NMR CDC13/C6F6-54 (tt, J=12,15 Hz). (B) 2,2-difluor-pent-4-enil-trifluor-metil-szulfonát 78 g (0,64 mól) (A) lépésben előállított alkohol 500 ml diklór-metánnal készített oldatához és 55,3 g (0,7 mól) piridinhez 0 °C-on hozzáadjuk 204 g (0,7 mól) trifluor-metil-szulfonsav-anhidrid diklór-metános oldatát 0,75 óra alatt és közben só/jég hűtéssel a hőmérsékletet 5 °C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, 0,5 óra hosszat keverjük és utána 0 °C-ra hűtjük, majd 350 ml vizet adunk hozzá. A keletkező rétegeket szétválasztjuk, az egyesített szerves fázist 2x200 ml vízzel visszamossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A koncentrátumot vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Ilymódon 134 g terméket kapunk, amely 83 %-os kitermelésnek felel meg. Fp. 50-52 ’C. •H NMR CDCI3 delta: 5,8 (1H, m); 5,3 (2H, m); 4,50 (2H, t, J=ll Hz); 2,77 (2H, dt, J=7,16 Hz). 19F NMR CDCI3/C6F6-88 (s), -57 (tt, J=ll,16 Hz). (C) 2,2-difluor-pent-4-enil-ftálimid [(V) képlet, ftalil védőcsoport] 123 g (0,67 mól) kálium-ftálimidet keverés közben hozzáadunk 130 g (0,51 mól) (B) lépéseben előállított 2,2-difluor-pent-4-enil- trifluor-metil-szulfonát 1,2 liter dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 120 °C-on melegítjük 21 óra hosszat. Ezalatt az idő alatt a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. Ezután az elegyet szobahőérsékletre hűtjük, 2 liter vizet adunk hozzá és közben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot dietil-éter hozzáadása közben feloldjuk, az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget 3x1,7 liter dietil- éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 3x150 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 3x500 ml vízzel mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 114,8 g 2,2- di-fluor-pent-4-enil-ftálimidet kapunk 90 %-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 74-77 °C. *H NMR CDCI3 delta: 7,87 (4H, m); 5,9 (1H, m), 5,3 (2H, m); 4,10 (2H, t, J=14 Hz); 2,75 (2H, dt, J=7,16 Hz). i9F NMR CDCI3/C6F6 -60,5 (tt, J=16,14 Hz). A dietil-éter/pentán elegyből kikristályosított minta olvadáspontja 78-80 °C. Analízis: talált C 62,53; H 4,51; N 5,63 % számított C13H11NO2F2 képletre: C 62,15; H 4,41; N 5,58 % (D) 2,2 -difluor-1 -ftálimido-butan-4-al [(IV) képlet, ftalil-védőcsoport] 18 g (72 mmól) C) lépésben előállított 2,2-difluorpent-4-enil-ftálimid 500 ml diklór-metánnal készített oldatát szárazjég /aceton-fürdőben hűtjük és 0,5 mmól/perc sebességgel ózont nem észlelünk. Ezután az ózonáramot megállítjuk és egy adagban 60 ml dimetil-szulfidot adunk az oldathoz. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át. Ezután a diklór-metánt és a felesleges dimetil-szulfidot rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük, 3x40 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 50-50 ml vízzel kétszer és telített konyhasóoldattal, egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Ilymódon 18,1 g 2,2- difluor-l-ftálimido-butan-4-alt kapunk 100 %-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 76-78 “C. ‘H NMR CDCI3 delta: 9,87 (1H, m); 7,87 (4H, m); 4,22 (2H, t, J=14 Hz); 3,07 (2H, dt J=2,17 Hz). 19F NMR CDCI3/C6F6 -64 (ddd, J=17, 14,2 Hz). Abban az esetben, ha a reakciót csak 1-2 óra hosszat engedjük lejátszódni a dimetil-szulfid hozzáadása után a 3-(2,2-difluor-3- ftálimido-propil)-1,2,4- trioxolán-ozonid az aldehid nagyobb szennyezője: ‘HH CDCI3 delta: 7,53 (4H, m); 5,60 (1H, t, J=5 Hz); 5,22 (1H, s); 5,13 (1H, s); 4,17 (2H, t, J=14 Hz); 2,45 (2H, dt, J=5, 16 Hz). 19F NMR CDCl3/C6F6 -62 (m). (E) 2,2-difluor-1 -ftálimido-hex-5-in-4-ol [(II) képlet, ftalil-védőcsoport] 1 liter jéggel hűtött tetrahidrofuránt acetilénnel telítünk 1 óra hosszat. Ezután 40 ml (80 mmól) 2 mólos etil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatát adjuk az oldathoz körülbelül 15 perc alatt, majd a hozzáadás befejezése után az acetilén bevezetését még 30 percig folytatjuk. Ezt követően 72 mmól D) lépésben előállított 2,2-difluor-l-ftálimido-butan-4-al 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az oldathoz cseppenként 15 perc leforgása alatt, majd az elegyet nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat keverjük és közben szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
