199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199772 B 2 hidrogénklorid-gázt is vízmentes körülmények között. Olyan körülmények vagy reagensek, így hidrogénbromid használatát kerülni kell, amelyek redukálják a hármaskötést vagy reagálnak a hármaskötéssel. Az alkalmazásra kerülő oldószereket az eltávolítandó védőcsoport eltávolításánál alkalmazandó körülményektől függőén választjuk meg. Alkalmas oldószerek például az éterek, így a dietil-éter, jól használható a hidrogén- klorid gáz lehasítására. A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű fluorozott diamino-vegyületet és sóit úgy állítjuk elő, hogy a (ül) képletű ftálimido-vegyület C=CH H2N-CH2-CF2-CH2-CH-ftálimido (III) egy amino-védett származékában az aminocsoportokat szabaddá tesszük, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. A (ül) általános képletű ftálimido-vegyületet önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletnek megfelelő C=CH H2N-CH2-CF2-CH2-CH-OH (II) amono-védett-származékot ftálimiddel reagál tatjuk trialkil- vagy triaril-foszfín jelenlétében és dietilazodikarboxilát használata mellett vízmentes protonmentes oldószerben. Rendszerint 1-3 egyenértéknyi ftálimidet, foszfint és dietilazo-dikarboxilátot használunk egy egyenértéknyi (II) általános képletű vegyületre számítva. A reakciót 10-100 °C hőmérséklettartományban 18-24 óra alatt vitelezzük ki. Foszfinként előnyösen trifenil-foszfint és protonmentes oldószerként tetrahidrofuránt használunk. A ftálimido-csoportot önmagában ismert módon alakíthatjuk át a kívánt primer aminocsoporttá. így például a ftálimido-csoportot hidrolítikuskan hasíthatjuk le erős ásványi savval való melegítés közben, előnyösen hidrogénklorid/ecetsav-elegyet használunk erre a célra. Olyan savakat azonban, amelyek az acetiléncsoporthoz kapcsolódnak, így hidrogénbromidot, nem használhatunk. Az aminocsoport felszabadítása érdekében a ftálimido-származékot hidrazinnal vagy metil-aminnal együtt melegítjük, előnyösen poláros szerves oldószerben, így alkoholban. Hidrazinként metil- hidrazint használunk metanolban. Az előnyös aminocsoportot védő csoport a (ül) képletű vegyületnél a ftálimidocsoport, mimellett az (I) képletű vegyület mindkét aminocsoportját felszabadíthatjuk egyidejűleg. A (II) képletű kiindulási vegyületet úgy kaphatjuk, hogy valamely etinil-magnézium-halogenidet, előnyösen bromidot a (IV) képletű megfelelő aldehid amino-védettszármazékával reagáltatunk. H2N-CH2-CF2-CH2-CHO (IV) A reakciót kényelmesen tetrahidrofuránban vitelezzük ki és etinil-magnézium-halogenidet képezünk in situ olymódon, hogy etil-magnézium-halogenidet adunk acetilénnel telített tetrahidrofuránhoz. Az előnyös aminocsoportot védő csoport ismét a ftálimidocsoport. A (IV) képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő olymódon, hogy valamely (V) képletű megfelelő olefin, amino- védett származékát oxidáljuk. H2N-CH2-CF2-CH2-CH=CH2 (V) Alkalmas oxidáló szerek a kálium-permanganát, az ozmium-tetroxid és előnyösen az ózon. Abban az esetben, ha ózont használunk, akkor az ózont átvezetjük az olefin protonmentes oldószerrel, például diklór-metánnal, készített oldatán és ezt követően dimetil-szulfidot adunk hozzá annak érdekében, hogy redukáljuk az ózonozott közbenső reakcióterméket. Az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletnek megfelelő alkoholokból, HO-CH2-CF2-CH2-CHCH2 (VI) önmagában ismert módon állítjuk elő, amelynek során a hidroxicsoportot primer aminocsoporttá alakítjuk. Az átalakítást előnyösen a megfelelő toziloxi-, meziloxi- vagy elsősorban trifluor-metil-szulfoniloxivegyület útján végezzük olymódon, hogy a (VI) képletnek megfelelő alkoholt tozil-kloriddal, mezilkloriddal vagy trifluor-metil-szulfonil-anhidriddel kezeljük valamely bázis, így piridin, jelenlétében protonmentes oldószerben, előnyösen diklór-metánban. A közbenső vegyületet ezután alkálifém-ftálimiddel reagáltatjuk poláros szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban a megfelelő ftálimido- származék előállítása érdekében. A ftálimido-származékot szokásosan amino-védett-származékként használjuk, amely az (V) képletű vegyületek előállításához szükséges reagens. Szükség esetén az aminocsoportot felszabadíthatjuk, például ásványi savval vagy hidrazinnal történő kezelés útján. A (VI) képletnek megfelelő alkoholt úgy kaphatjuk, hogy valamely (VII) általános képletnek megfelelő észtert R lÓ2C-CF2-CH2-CH=CH2 (VII) amelyben, Rí valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, redukáló szerrel, így bórhidriddel, amely szelektíven redukálja az észtercsoportot, kezelünk. A találmány szerinti eljárással vagy az előző módszerekkel előállított vegyületeket szabad vegyületekként vagy savaddíciós sókként különíthetjük el. A savaddíciós sók előnyösen a gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus addíciós sók, amelyeket a vegyületek az előzőekben felsorolt megfelelő savakkal alkotnak. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókból származó sók előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Ilyen sók például a pikrinsavsók vagy az oxálsavsók, amelyek közbenső vegyietekként szolgálnak a vegyületek tisztításánál vagy más sók, például más gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállításánál, továbbá felhasználhatók a bázisok azonosítására vagy jellemzésére. A keletkező savaddíciós sókat ismert módszerekkel szabad vegyietekké alakíthatjuk, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -alkoxiddal; alkálifém vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, trialkil- aminnal vagy anioncserélő gyantával. Valamely keletkező savaddíciós sót átalakíthatjuk más savaddíciós sóvá is ismert módszerekkel, például valamely szervetlen savval alkotott sót kezelhetünk egy sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával alkalmas higítószerben, amelyben a keletkező szervetlen só oldhatatlan és így eltávolítható a reakcióközegből. Valamely savaddíciós sót átalakíthatunk más savaddíciós sóvá valamely anioncserélő készítménnyel történő kezeléssel. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
