199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199772 B 2 rápiás szerekkel együtt olyan mennyiségű lehet a poliamin-bioszintézis gátlásánál, amely megfelelően szabályozza a tumomövekedés sebességét vagy fokozott mértékben reagál a vele együtt adagolt citotoxikus szerre. Az itt használt „patogén parazita protozoák növekedésének a szabályozása” kifejezés azt jelenti, hogy lelassul, megszakad, lezárul vagy megszűnik a protozoák reakciója a fertőzött betegben. Az (I) képletű hatóanyagok hatásosak a T. b. brucei (amely álomkórt okoz szarvasmarháknál), a T. b. rhodesiense (amely álömkórt okoz embereknél), a coccidia, például az Eimeria tenella (amely coccidiozist okoz baromfiaknál, így csirkénél pulykánál és kacsánál), valamint a malária-paraziták, például a Plasmodium falciparum, ellen (amely maláriát okoz). Az (I) képletű vegyület és sói protozoák elleni hatását standard biológiai módszerekkel mutathatjuk ki in vivo és in vitro. így például ezeknek a vegyületeknek a T. b. brucei és a T. b rhodesiense elleni hatását fertőzött egerekben határozhatjuk meg olymódon, hogy a vizsgálandó vegyületet a kívánalmaknak megfelelően naponta (3-15 nappal a fertőzés után) adjuk be oldat alakjában az ivóvízben. A hatás abban mutatkozik meg, hogy a túlélési idő megnövekszik (a kontrolihoz viszonyítva) vagy a paraziták eltűnnek a vérből. A vegyületeknek a coccidia elleni hatását fertőzött csirkékben határozhatjuk meg, például E. tenellával fertőzött csirkékben olymódon, hogy a vizsgálandó vegyületet naponta adjuk be kívánság szerint (egy nappal a befecskendezés előtt kezdve és öt nappal a fertőzés után befejezve) oldat alakjában az ivóvízben. A vakbélkárosítást szabványos károsító dörzsölési módszerrel végezzük [Reid, Am. J. Vet. Rés., 30, 447 (1969) és Avian Coccidiosis, P. Long, Editor, British Poultry Science, Ltd., Edinburgh]. A vegyületek malária elleni hatását (P. falciparum) szabványos in vitro lemeztenyészet-teszttel határozhatjuk meg [K. Rieckmann et al, Lancet, 1, 22 (1978)]. A malária elleni hatást olyan egérfajtákon is meghatározhatjuk, amelyeket P. berghei-vel fertőztünk meg. Ennél a vizsgálatnál a vegyületet kívánság szerint adjuk az ivóvízhez, két nappal a fertőzés előtt kezdve és folytatva 28 nappal a fertőzés utánig. A hatást a pusztulás mértékének jelentős csökkenése mutatja a kontrolihoz mérten, de megmutatkozik a hatás a túlélési idő nagy mértékű megnövekedésében is. Az (I) képletű hatóanyagokat különböző módszerekkel adhatjuk be a kívánt hatás elérése érdekében, éspedig előnyösen gyógyszerkészítmények formájában orálisan vagy parentálisan, például szubkután, intravénásán vagy interperitoneálisan. Az új hatóanyagot különböző, de hatásos mennyiségben adjuk be a betegnek. A betegtől, annak egészségi állapotától és a beadás módjától függően a beadott mennyiség 5 mg-tól 500 mg-ig terjedhet naponta a beteg testsúlykilógramjára számítva. Az (I) képletnek megfelelő hatóanyagok egységadagjai például 10 mg-tól 500 mg-ig terjedhetnek és naponként például 1—4 alkalommal adhatók be. Az itt alkalmazott „egységadag forma” megjelölés olyan egyszeri vagy többszöri beadásra alkalmas dózisformát jelöl, amely a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazza higítóanyaggal vagy vivőanyaggal keverve vagy társítva, mimellett ez a mennyiség olyan, hogy egy vagy több előre meghatározott egység szükséges rendesen egyetlen gyógyászati kezelésre. A többszörös dózisformák esetében, így folyadékoknál vagy osztórovátkákkal ellátott tablettáknál az előre meghatározott egység a többszörös dózisformának egy töredéke lehet, így 5 ml-nyi (teáskanálnyi) folyadék, illetve fél vagy negyed osztórovátkával felosztott tabletta. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagaként az (I) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésnél ismert módszerekkel állítjuk elő és ezek a gyógyszerkészítmények legalább egy (I) képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hígító vagy vivőanyaggal keverve vagy más módon társítva. Az előállításuk a gyakorlatban úgy történik, hogy a hatóanyagot rendszerint összekeverjük valamely vivőanyaggal, hígítjuk valamilyen higítószerrel, vagy bezárjuk vagy kapszulázzuk kapszulába, zacskóba, ostyába, papírba vagy más tartályba. A vivő- vagy higítóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely vivőanyagként, töltőanyagként vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. Alkalmas vivőanyagok vagy higítóanyagok jól ismertek a szakterületen. A gyógyszerkészítményeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas formában készíthetjük el. Ilyen formák a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók. A később ismertetésre kerülő példákban leírunk néhány megfelelő gyógyszerformát. Az (I) képletű vegyületet és savaddíciós sóit a következőkben ismertetésre kerülő módszerrel állítjuk elő. Abban az esetben, ha a leírt reakciólépések bármelyikében valamely reagens aminocsoportja van jelen egy nem kívánt reakcióban az adott reakciókörülmények között, akkor az aminocsoportot meg kell védeni önmagában ismert módon valamely megfelelő védőcsoport segítségével. A védőcsoportot a szóbanforgó reakció természetétől függően választjuk meg és olyan csoportnak kell lennie a védőcsoportnak, amely könnyen eltávolítható az aminocsoport felszabadítása érdekében. Ilyen védőcsoportok például az acilcsoportok, így a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például az acetil-, propionil-, trifluor-acetil-csoport és hasonló csoportok; az aroilcsoportok, így a benzoil-, toluoilcsoport és hasonló csoportok; a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi- karbonil-csoport és hasonló csoportok, a karbobenzoil-, benzol- szulfonil- és tozilcsoport. Mindkét aminohidrogént helyettesíthetjük ugyanazzal a védőcsoporttal, például ftalilcsoporttal. A védőcsoportokat ismert módszerekkel vihetjük be a molekulába, például az aminocsoportot rövidszénláncú alkanoil- vagy aroil-kloriddal, anhidriddel, szulfonil-kloriddal, terc-butoxi-karbonil-oxiimino-2-fenil-acetonitrillel (BOC-ON) vagy di-terc-butil-dikarbonáttal (BOC)20-val való reakció útján. A védőcsoport lehasítását a kívánt reakció lejátszódása után önmagában ismert módon végezzük. A védőcsoport eltávolítását rendszerint hidrolítikus lehasítással végezzük, amelyhez erős szerves vagy ásványi savat, például trifluor-ecetsavat, hidrogénkloridot és hasonló savakat használunk, de alkalmazhatunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
