199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199772 B 2 kómát jelöli. A „daganatos szövet növekedésének a szabályozása” megjelölés itt valamely a melegvérűekben gyorsan burjánzó daganat kifejlődésének a lassítását, megszakítását, lezárását vagy megállítását jelenti. Az (I) képletű hatóanyagnak a bejuttatása természetesen nem jelenti a „gyógyulást” olyan értelemben, hogy a daganatos szövet elbomlik vagy teljesen eltűnik a kezelt melegvérűből. A daganatos szövetek fejlődésének a szabályozására az (I) képletű hatóanyagot beadhatjuk a betegnek más terápiás módszerekkel vagy a szakterületen ismert citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban, ezek olyan gyógyszerek, amelyek használhatók a rák-kemoterápiában. így például az (I) képletű vegyületet a daganat sebészeti felnyitásával, besugárzással, hormonális kezeléssel, immunterápiás úton vagy helyi bőrterápiával alkalmazhatjuk. Ezenkívül előnyös módon az (I) képletű vegyületet beadhatjuk a betegnek valamely a szakterületen ismert és a daganatok kezelésénél használt kémiai citotoxikus szerrel együtt is. Abban az esetben, ha ilyen kombinációs terápiát használunk a daganat kezelésére, akkor a rák-kemoterápiás szert a szakterületen ismert más adagolás útján is használhatjuk, amely alkalmas a daganat kezelésére. Valamely (I) képletű hatóanyag additív vagy színergetikus hatású lehet egy kemoterápiás szerrel együtt bizonyos daganatok ellen. így abban az esetben, ha ilyen kombinációs antitumor gyógymódot alkalmazunk, akkor a beadott kemoterápiás szer adagja kisebb lehet annál az adagnál, amely akkor lenne szüdséges, ha azt egymagában alkalmaznánk. Az (I) általános képletű vegyülettel kombinációban a kemoterápiás szert ezért kisebb adagban vagy nagyobb időközökben kell csak beadni a betegnek, mint a kemoterápiás szer önmagában történő használata esetén. Az (I) általános képletű vegyülettel bármely rákkemoterápiás gyógyszer használható kombinációban. Szokásosan alkalmazott rák- kemoterápiás szerek a The Medical Letter, Vol. 22, No. 24 (Issue 571), irodalomban van leírva (1980. november 28, Pub. Medical Letter, Inc. New Rochalle, N. Y., 10801). Citotoxikus kemoterápiás szerekként például a következőket nevezzük meg: ciklofoszfamid, metotrexát, prednizon, 6-merkapto-purin, prokarbozin, daunorubicin, vinkristin, vindezin, vinblastin, klorambucil, citozin-arabinozid, 6- tioguanidin, tio-TEPA, 5- fluor-uracil, 5-fluor-2-deoxi-uridin, 5-azacitidin, nitrogén- mustár, l,3-bisz(2- klór-etil)-l-nitrozo-karbamid (BCNU), l-(2- klór-etil)-3-ciklohexil-l-nitrozo-karbamid (CCNU), buszulfán, adriamicin, bleomicin, cikloleucin vagy metil-glioxálbisz(guanidil-hidrazon (MGBG). Más rák-kemoterápiás szerek is ismertek a szakterületen a felsoroltakon kívül. Az (I) képletű vegyület és sói hatását gyorsan burjánzó daganatos szövetek növekedési sebességének a szabályozására szabványos állati tumor-modelleken állapíthatjuk meg orális vagy parenterális beadás után. így például a daganat elleni hatást a következő modelleken mutatjuk be: a) L1210 leukémia egerekben, b) EMT 6 tumor Balb/C egerekben, c) 7,12- dimetil-benzantracén (DMBA) által okozott emlőrák patkányokban vagy d) Morris 7288 C vagy 5123 hepadoma Buffalo-patkányokban. Ezenkívül a vegyületek kemoterápiás szerekkel kombinációban kifejtett hatásait állat- modelleken mutathatjuk be. Abban az esetben, ha valamely rosszindulatú neoplasztikus betegség kezelésénél valamely (I) képletnek megfelelő vegyületet kemoterápiás szerrel való kombinációban adunk be, a kemoterápiás szer legyengült hatását olyannyira felerősíthetjük, hogy a kemoterápiás szer által okozott javulás a daganatos szövet terjedését vagy újrafejlődését lassítja vagy meggátolja. Az ilyen kombinációs terápiának az alkalmazása lehetővé teszi kisebb adagok vagy a kemoterápiás szer kisebb egyedi adagjainak a használatát. Ilymódon a kemoterápiás szer káros és/vagy gyengítő mellékhatásai lecsökkennek, ugyanakkor pedig a daganatellenes hatások megnőnek. A „kombinációs kezelés (terápia)” lehetővé teszi az (I) képletű vegyület adagolását közvetlenül a kemoterápiás kezelés kezdetével, azzal együtt vagy a kemoterápiás kezelés megszüntetése vagy megszakítása utáni időszakban közvetlenül. Abban az esetben, ha a kemoterápiás kezelés eredménye a daganat csökkenésében mutatkozik és nem minden daganatos sejt pusztul el, akkor a daganat újrafejlődését megakadályozhatjuk vagy lassíthatjuk a végtelenségig az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény adagolásával. így az (I) képletű vegyületet azért adagolhatjuk, hogy lassítsuk vagy megakadályozzuk a daganat fejlődését hosszú idő alatt, míg a kemoterápia által használt citotoxikus szert átmenetileg adagolhatjuk. ^ Az (I) képletű hatóanyagokkal a gyógyászatban kombinációban alkalmazott citotoxikus szer a métilglioxál-bisz(guanidil- hidrazon), amelynek a rövidítése MGBG, és amely egy S-adenozil- metionin-dekarboxiláz inhibitor is. Az MGBG-nek, mint kemoterápiás szemek a neoplasztikus betegségek kezeléséje való használata jól le van írva a szakirodalomban. így például W. A. Knight et al. szerzők a Cancer Treat. Rep, 43,1933 (1979) irodalmi helyen arról tanúsítanak, hogy egy MGBG-dózis, amelyet intravénásán adtak be egyszer vagy kétszer hetente olyan betegeknek, akiknél a hólyagrác, a nyelőcsőrák, a tüdőrák, a hasnyálmirigyrák, a vastagbélrák, a veserák, emlőrák és a prosztatarák, a sejtrák, a mirigyrák, a nyirokszövet-daganat, a májdaganat, a pigmentsejtes rák előrehaladott állapotban volt, a daganat mérhető csökkenését okozta a kezelt betegek legtöbbjénél és a 65 kezelt beteg közül kettőnél a betegség teljesen megszűnt. A beadandó MGBG-mennyiség ugyanakkora lehet, mint a daganatos betegségek kezelésére a szakterületen alkalmazott mennyiség. A hatásos és nem toxikus mennyiséget minden esetnél a kezelőorvos határozza meg az egyes betegek állapotának figyelembe vételével. így például 250-500 mg-os adagokat adhatunk be egy négyzetméter testfelületre számítva infúzió útján hetenként egyszer vagy kétszer 100 ml 5 % dextrózt tartalmazó vizes oldatban 30 perc alatt. A kombinációs kezelés (I) képletű hatóanyaggal kombinációban növeli a daganatos szövet reakcióját az MGBG citotoxikus hatására és lehetővé teszi kisebb egyedi MGBG adag használatát és rövidebb kezelési időt igényel, mint amennyi az MGBG egymagában való alkalmazása esetén szükséges lenne . A (I) képletű vegyület alkalmas adagja a kombinációs kezelésnél MÖBG-vel vagy más rák-kemote5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
