199772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott diamino-hexin, savaddíciós sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199772 B 2 A találmány (I) képlett! fluorozott diamino-hexin és savaddíciós sói előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új fluorozott diamino-hexin és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, amelyek valamely dekarboxiláz enzim (omitin- dekarboxiláz) inhibitorai, a servezetben végbemenő poliaminképződés velejárói. A találmány kiterjed az ilyen vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Az omitin dekarboxilezése putreszcinné olyan reakció, amelyet az omitin-dekarboxiláz (ODC) enzim katalizál a spermidin- és spermin-poliaminok bioszintézisének első lépésében. A spermidin egy aktivált amino-propil-résznek S-adenozil-S-metil- homociszteaminból putreszcinra való átvitelénél képződik, míg a spermin egy második amino-propil-résznek spermidinre történő átvitelénél keletkezik. Az S-adenozil-S-metil-homociszteamin az S-adenozil-metionil (SAM) dekarboxilezésénél, azaz egy olyan reakciónál képződik, amelyet az S-adenozil-metionin-dekarboxiláz (SAM-DS) enzim katalizál. Azokról a poliaminokról, amelyek az állati szövetekben és a mikroorganizmusokban találhatók, ismert, hogy fontos szerepük van a sejtnövekedésben és a - burjánzásban. A sejtnövekedés és - burjánzás mind az ODC aktivitás jelentős növekedésével, mind pedig a putreszcin és a poliaminok szintjének az emelkedésével társul. Jóllehet a poliaminok szerepének pontos mechanizmusa a sejtnövededésnél és -burjánzásnál nem ismert, mégis úgy tűnik, hogy a poliaminok valószínűleg megkönnyítik a makromolekuláris folyamatokat, így a DNS-, RNS- vagy a protein-szintézist. Ismeretes, hogy a poliaminszint magas az embrionális szövetben, a burokban, a hasi részben és a csecsemőmirigyben, a daganatok szövetében, a pikkelysömörös bőrben és más olyan sejtekben, amelyek gyors sejtnövekedésen és -burjánzáson mennek át. Mivel a putreszcin mind a spermidinnek, mind pedig a sperminnek az elővegyülete (prekurzora), az omitin putreszcinné való átalakulásának a blokkolása, például az ODC gátlása útján, ezeknek a poliaminoknak az új bioszintézisét akadályozhatják és így kedvező fiziológiás hatások keletkeznek. A4 139 563. számú USA-beli szabadalmi leírásban többek között olyan (A) általános képletnek megfelelő vegyületek vannak leírva, amelyek omitin-dekarboxiláz inhibitorok, R ,C=CH H2N-CH-(CH2)2-CH-NH2 (A) e képletben R hidrogénatomot vagy valamely 1^4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A4 421 768. számú USA-beli szabadalmi leírásban a (B) általános képletű vegyületek vannak leírva, mint omitin-dekarboxiláz inhibitorok, ,CFpH3-p C=CH H2N-CH-(CH2)2-CH-NH2 (B) amelyben p értéke 1 vagy 2 szám. A találmány szerinti eljárással előállítható fluorozott diamino- hexin az (I) képletnek felel meg. (ChCH H2N-CH2-CF2-CH2-CH-NH2 (I) Az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak ez előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az (I) képletű vegyület és sói gátolják az ornitin-dekarboxiláz (ODC) enzimet in vitro és in vivo, ezenkívül a putreszcin és spermidin csökkenését okozzák azokban a sejtekben, amelyekben a poliaminok aktív bioszintézise végbemegy. A szóbanforgó vegyületek ennélfogva hasznosak a nem kívánt sejtnövekedés és sejtburjánzás gátlására emlősöknél, és olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek alkalmasak olyan betegségek vagy állapotok kezelésére, amelyekre jellemző a nagy ODC aktivitás. Különösen jól alkalmazhatók ezek a vegyületek a daganatos szövetek növekedésének a rendszeres szabályozására emlősöknél, jóindulatú prosztatanagyobbodás kezelésére és patogén, parazita protozoák szaporodásának a visszaszorítására háziállatoknál és embereknél. Az (I) képletű vegyületek felhasználhatók továbbá az ODC-gátlás meglétének és fíziolfógiai működésének a tanulmányozására biológiai rendszerekben és azok patológliai módszerekkel való összefüggésének a vizsgálatára. A vegyületek ODC aktivitása in vitro meghatározható B. Metcalf et al. által a J. Am. Soc.. 100, 2551 (1978) irodalomban leírt módszerrel. Az (I) általános képletű vegyületek ODC aktivitása in vivo meghatározható C. Danzin által a Biochemical Pharmacology, 28, 627 (1979) irodalomban ismertetett módon. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói olyan nem-toxikus savaddíciós sók, amelyeket e vegyületek szervetlen savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, így szerves karbonsavakkal, például szalicilsavval, maleinsavval, malonsavval, borkősavval és aszkorbinsavval, vagy szerves szulfonsavakkal, például metán- szulfonsavval, alkotnak. Úgy véljük, hogy az (I) képletű vegyület és sói az omitin- dekarboxiláz „szubsztrátum által okozott irreverzibilis inhibitorai”. Ilyen inhibitorok a szakterületen „enzim által aktivált inhibitorok”, „önemésztő enzim inhibitorok”, Kkat inhibitorok” vagy „mechanizmus alapú inhibitorok” néven is ismertek. Annak érdekében, hogy egy vegyület egy szubsztrátum által indukált irreverzibilis enzim inhibitor legyen, a vegyületnek a célenzim szubsztrátumának kell lennie és a vegyületnek tartalmaznia kell egy olyan rejtett reakcióképes csoportot, amelynek érzékenynek kell lennie arra, hogy az enzim normális katalizáló hatására szabaddá váljék. Az enzim katalizáló hatására felszabaduló rejtett reakcióképes csoport egy szelektív csoportot gerjeszt, amely alkilez egy az enzim aktív oldalán lévő nukleofil maradékot. Ilymódon kovalens kötés alakul ki az inhibitorok és az enzim között az akív oldalon és ez az enzim irreverzibilis inaktivitását eredményezi. Az ilyen inhibitorok rendkívül specifikusak, mivel az inhibitornak a célenzim szubsztrátumának kell lennie és azért is, mert az inhibitor a célenzim általi bioátalakításának meg kell történnie az enzim inaktiválása előtt. Bár így véljük, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában a szubsztrátum által kiváltott mechanizmus segítségével fejtik ki hatásukat, a gátlás más mechanizmusok szerint, így versengő gátlás útján is történhet. Az itt használt „daganatos szövet” megjelölés mind a jóindulatú, mind a rosszindulatú daganatokra vagy neoplazmákra vonatkozik és a fehérvérűséget, nyirokmirigy-daganatokat, pigmentsejt-rákot és a szar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
