199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen valamilyen egyhe redukálószerrel, így például nátrium-(tetrahidro-borát)-tal vagy tercier-butil-amin és borán komplexével közömbös szerves oldószerben, így valamilyen kis molekulatömegű alkanolban, például etanolban, célszerűen -10 °C és -30 °C közötti hőmérséklettartományban, közömbös gázatmoszférában hajtjuk végre. Ha optikailag tiszta kiinduló anyagot használunk, akkor a végterméknek csak két optikai izomerjét (diasztereomerjét) kapjuk. Ha azonban sztereospecifitás kívánatos, akkor előnyös valamilyen sztereoszelektív redukció alkalmazása abból a célból, hogy az m'íro-sztereoizomerek olyan elegyének (racemátjának) hozamát tegyük maximálissá, amelynek (amint ezt a fentiekben kifejtettük) az egyik alkotórésze az előnyös sztereoizomer. A sztereoszelektív redukciót előnyösen három lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben például egy (VI) általános képletű ketoésztert valamilyen trisz (2,4 szénatomos primer vagy szerkunder alkil)-boránnal, előnyösen tri(n-butil)-boránnal és levegővel kezelve komplexet képzünk. E reakciót célszerűen 0-50 °C, előnyösen 20-30 “C hőmérséklettartományban végezzük vízmentes, közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen éterben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxi- etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban; legelőnyösebb a tetrahidrofurán alkalmazása. A második lépésben a komplexet például nátrium- [tetrahidro-borát)-tal redukáljuk az első lépés során használt oldószerben, -80 ’C és -40 °C közötti, előnyösen -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten. A harmadik lépésben a második lépés során kapott terméket például 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldattal, vizes pufferoldattal - előnyösen valamilyen foszfátpufferrel - kezeljük, hogy az elegy pH értéke 7,0 és 7,2 között legyen, és kis molekulatömegű alkanolt, például metanolt adunk hozzá. A hidrogén-peroxidot a (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva igen nagy - például 50-70-szeres - mólfeleslegben alaklmazzuk. A reagenseket lassan adagoljuk a második lépés befejezése után kapott elegyhez például -80 °C és -40 °C közötti, előnyösen -80 ”C és -70 °C közötti hőmérsékleten, s utána az elegyet 20-30 °C hőmérsékletre melegítjük. A kívánt esetben lefolytatott hidrolízist a szokásos módon végezzük, például valamilyen szervetlen hidroxid - így nátrium- vagy kálium-hidroxid - segítségével, és kívánt esetben a hidrolízis után a reakciókeveréket a savforma (szabad sav) képzése végett megsavanyítjuk. A hidrolízishez alkalmas oldószerek a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, például kis molekulatömegű alkanolok - így a metanol vagy etanol -, és a reakciót célszerűen 20 °C és a reakció forráspontja közötti, de 80 *C-ot meg nem haladó hőmérsékleten végezzük. A hidrolízis legelőnyösebben 20 “C és 30 °C közötti hőmérséklettartományban hajtható végre. Ha a célterméket a hidrolízishez alkalmazott hidroxidnak megfelelő kationnal alkotott sója alakjában kívánjuk elkülöníteni, akkor a hidroxidból az egyenértékű mennyiségnél valamivel kevesebbet alkalmazhatunk. A kívánt esetben lefolytatott laktonizálás a szokásos módon végezhető például úgy, hogy a megfelelő savat vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például valamilyen szénhidrogénben - így benzolban, toluolban, xilolban vagy ezek keverékében - előnyösen 75 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük, de célszerűen a hőmérsékletet nem növeljük 150 ”C fölé. A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy racém freo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém c/sr-laktonná, és egy racém erií/x>-3,5-dihidroxi-karbonsav racém fra/wz-laktonná, alakul. Ha treo-és en'rro-3,5-dihidroxi-karbonsav keverékét használjuk, akkor a cisz- és fra/wz-laktonok keveréke (tehát mind a négy lehetséges diasztereomer) keletkezik. Hasonlóképpen, ha egyetlen 3,5- dihidroxi-karbonsav enantiomert alkalmazunk, akkor abból egyetlen enantiomer laktont kapunk. így például egy 3R,5S-er/íro-dihidroxi-karbonsav laktonizálása 4R,6S-laktonhoz vezet. A kívánt esetben lefolytatott észterezést a szokásos módon végezzük úgy, hogy például valamilyen R7OH általános képletű vegyület - ahol R7 jelentése a fentiekben meghatározott - nagy feleslegét alkalmazzuk 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében (különösen akkor, ha az R7OH általános képletű vegyület nem folyékony), valamilyen sav, például p- toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének a jelenlétében. Amennyiben metil-észtereket kívánunk előállítani, akkor ezeket úgy is megkaphatjuk, ha diazometánt alkalmazunk valamilyen vízmentes, közömbös, étertípusú oldószerben, így például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi- etánban. Különösen előnyös a dietil-éter alkalmazása 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérséklettartományban. A b) eljárás alkalmazása során a Pro védőcsoport lehet például difenil-(tercier-butil)-szilil-, triizopropilszilil-, dimetil- (tercier-butil)-szilil-, 1-6 szénatomos n-alkil-, benzil-, trifenil-metil-, tetrahidrofuran-2-il-, tetrahidropiran-2-il-, 4- metoxi-tetrahidropiran-4-ilvagy 1-6 szénatomos n-alkanoil-oxi- csoport. Különösen előnyös védőcsoportok a triszubsztituált szililcsoportok, elsősorban a difenil-(tercier-butil)-szililcsoport. A védőcsoport eltávolítását a szokásos módon végezzük enyhe körülmények között, például úgy, hogy egy szilil-egységet tartalmazó csoportot - amilyen a difenil-(tercier-butil)-szilil- csoport - valamilyen a fluorid-tartalmú reagenssel, például tatra(n-butil)-ammónium-fluoriddal vízmentes, közömbös szerves közegben, előnyösen ecetsavat tartalmazó tetrahidrofurános oldatban 20-60 °C, különösen 20-30 °C hőmérséklettartományban hasítunk le. Egy mól szililcsoportra előnyöseb 1-5 mól fluoridot és minden egyes mól fluoridra 1,2-1,8 mól ecetsavat alkalmazunk. A szükséges kiinduló anyagok például az L, H. és III. reakcióvázlatok szerint állíthatók elő. E rakcióvázlatokban a következő jelöléseket alkalmazzuk: R, Ro, R3, R4, R5, R5a, X, R7 és BR- jelentése a fentiekben meghatározott; M2 jelentése valamilyen kation, előnyösen nátriumvagy káliumion; Rl3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése klór- vagy brómatom; Ac jelentése acetilcsoport; 0 jelentése fenilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
