199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 1 jelentése tercier-butil-csoport lac jelentése (d) általános képlett! csoport, ahol „on” jelentése -OCH3 (LVI), -OH (LVII) vagy =0 (LVHI) csoport, Hs . Hx / 5 Xa jelentése C=CX ^C=Csvagy " H -H2C H hn ,ch2-^C=Cvcsoport; és H 10 a *-gal jelölt szubsztituensek egymáshoz képest orto-helyzetben vannak. A (LV) általános képletű vegyidet két izomerje a IV. reakcióvázlat szerinti reakcióssorral szintetizálható. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a re- 15 akcióvázlatban feltüntetett reakciók az adott reakciótípusra vonatkozó általános módszerekkel végezhetők. A mólarányok és reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jellegűek, és ezeket a reakciórésztvevők és a reakció körülményei szerint, jól 20 kidolgozott elveknek megfelelően választjuk meg. Az oldószereket - akár önmagukban, akár elegyeik formájában - általában úgy választjuk meg, hogy az adott reakció során közömbösek és cseppfolyósak legyenek. 25 Közömbös gázatmoszférára példaként megemlítjük a szén-dioxidot (egyes reakciókban); még általánosabban nitrogén- vagy valamilyen nemesgázt, előnyösen nitrogéngázt alkalmazunk. A legtöbb reakciót - beleértve azokat is, ahol a közömbös gázatmoszférát külön nem említjük - célszerűen ilyen gázatmoszférában végezzük. A következő táblázatokban a reakcióvázlatokban feltüntetett reakciók típusos körülményeire vonatkozó példákat adunk meg. A fokok 'C-okat jelentenek. E táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: THF jelentése tetrahidrofurán; DMF jelentése dimetil-formamid; LDA jelentése lítium-diizopropil-amid; DEA jelentése dietil-acetamid; BuLi jelentése n-butil-lítium; TsOH jelentése p-toluolszulfonsav; NCS jelentése N-klór-szukcinimid; NBS jelentése N-bróm-szukcinimid; DIBAH jelentése diizobutil-alumínium-hidrid; és DMSO jelentése dimetil-szulfoxid. A csatolt I. reakcióvázlaton a JJ eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületekhez vezet, ahol Ro+Ro=(CH2)4-csoport, és X jelentése etiléncsoport (L típus). A IV. reakcióvázlaton azt a reakciósort mutatjuk be, amelynek segítségével a (LV) általános képletű vegyület két izomerje előállítható. I. reakcióvázlat A reakció A reakció típusa (lépései) Különleges körülmények (reagensek) Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek A 1. (V) + erős bázis 1. Erős bázis, például 1.-50 °C-tól Közömbös gáz Vízmentes THF, n-butil-lítium, li-10 "C-ig, dietil-éter, 2. (IV)-et hozzá tium-diizopropil-amid különösen 1,2-dimetoxiadjuk (LDA) és nátrium-hid-5 “C-tól-etán, 1,2-rid (az utóbbit csak 5 “C-ig-dietoxi-etán, . monoanion képzése céljából használjuk). Előnyös a helyben előállított LDA használata 2. -80 “C-tól -20 “C-ig, különösen -50 “C-tól -20 “C-ig, előnyösen -40 “C-tól -30 “C-ig előnyösen THF ül. reakcióvázlat A reakció > A reakció típusa (lépései) Különleges körülmények (reagensek) Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek M Halogénezés (XXIV) vagy (XXV), előnyösen feleslegben 50 “C-tól a forráspontig, előnyösen 150 ”C alatt Vízmentes szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei N Amidálás (XXVH), előnyösen feleslegben 20 “C-tól 50 °C- ig, különösen Vízmentes oldószerek, különösen 7
