199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 (lxxv)-(lxxxiv): a (lxv)-(lxxiv)-ban felsorolt olyan vegyületek 4R,6S enantiomerjei, ahol X jelentése csoport, valamint az ezen vegyületcsoportokhoz tartozó olyan vegyületek 4R,6S enantiomerjei, ahol X jelentése - (CH2)n csoport. A (xxix)-(xlvi) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek 3R,5S-3S,5R racemátját, valamint 3R,5S és 3S,5R enantiomerjeit, ahol X jelentése ^ csoport (a 3S,5R enantiomer a legkevésbé előnyös), valamint azoknak a vegyületeknek a 3R,5R-3S,5S racemátját, továbbá 3R,5R és 3S,5S entantiomeijeit is, ahol X jelentése -(CH2V csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 3S,5S entantiomer). A (Ixv)-(lxxiv) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6S-4S,6R racemátját, valamint 4R,6S és 4S,6R entantiomerjeit, ahol X jelentése csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 4S,6R entantiomer), valamint azoknak a vegyületeknek a 4R,6R-4S,6S racemátját és 4R,6R és 4S,6S entantiomerjeit, ahol X jelentése - (CH2V csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 4S,6S entantiomer). Amennyiben az (IAa2), (IAb2), (IBa2), (IBb2), (IAa3), (IAb3) (IBa3) és (IBb3) általános képletű vegyületek csoportjáról van szó, az előnyös alcsoportok megfelelnek az (i)-(lxxxiv) csoportoknak. Nyilvánvaló, hogy az (IAa2) és (IAa3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek az (i)-(ix), (xxiv)-(xxxvii) és (xlvii)- (Ív) csoportoknak; az (IAb2) és (IAb3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (x)-(xiv), (lxv)- (lxix) és (Ixxv)(lxxix) csoportoknak; az (IBa2) és (D3a3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (xv)-(xxiii), (xxxviii)-(xlvi) és (lvi)-(lxiv) csoportoknak; és a (xv)-(xxiii), (xxxviii)-(xlvi) és (Ivi)-(lxiv) csoportoknak; és az (IBb2) és (IBb3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (xxiv)(xxviii), (lxx)-(lxxiv) és (lxxx)-(lxxxiv) csoportoknak. Az (I) általános képletű vegyületek egy különleges csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol a két Ro csoport együttesen egy -(CH2)4- csoportot jelent; Rl jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport; R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport; R5 jelentése hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R5a jelentése hidrogénatom; X és Z jelentése a fent megadott, valamint előnyösek a fenti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas kationokkal képzett sói. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Ezőzetesen megjegyezzük, hogy BR- az (la) általános képletű alapszerkezet jelenti, amelyben Ro, Ri, R4, R5a és R5 jelentése a fentiekben meghatározott. [így például BR-X-Z az (I) általános képlettel azonos.] Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol BR~ (la) általános képletű csoportot jelent, és Ro, Ri, R4, R5, Rsa, R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott, - redukálunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, H\ ✓ amelyekben X jelentése C=C csoport, egy (LVIII) 7 'H általános képletű vegyületből - ahol BR- jelentése a fentiekben meghatározott, és Pro jelentése valamilyen védőcsoport, előnyösen difenil-t-butil-szililcsoport - a védőcsoportot önmagában ismert módon, enyhe körülmények között, szilil védőcsoport esetén célszerűen fluorid-tartalmú reagenssel eltávolítjuk, vagy kívánt esetben egy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos észter vagy lakton alakjában levő (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy szabad sav alakjában lévő (I) általános képletű vegyületet észterezünk, előnyösen laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport, van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy valamilyen só alakjában elkülönítjük. Az a) eljárás során R7 előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent. Könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző alakjai egymásba átalakíthatok. Ugyanígy az a) és b) eljárások szerint kapott vegyületek szabad savakká hidrolizálhatók, és a szabad savak valamilyen kívánt végtermék előállítása céljából észterré vagy laktonná alakíthatók. A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületek előállítására az az eljárás is, amely abban áll, hogy egy észter- vagy laktonformájú (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy egy szabad sav alakjában lévő (I) általános képletű vegyületet észterré vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy annak valamilyen sója alakjában elkülönítjük. Ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a reakciókat az adott reakciótípusra vonatkozó, általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre. A mólarányok és a reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jellegűek, és az alkalmazott reakciórésztvevők és reakciókörülmények figyelembevételével, a jól kialakult elvek szerint alkalmazzuk őket. Az oldószereket - vagy ezek keverékeit - általában úgy választjuk meg, hogy a kérdéses reakciók során közömbösek és cseppfolyósak legyenek. A közömbös gázatmoszférára példaként említjük a szén-dioxidot (egyes reakciók során); még célszerűbb nitrogén- vagy valamilyen nemesgáz alkalmazása, előnyös a nitrogéngáz használata. A legtöbb reakciót - azokat is, amelyek esetében közömbös gázatmoszféráról nem teszünk említést - célszerűen ilyen gázatmoszférában végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
