199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist - amely a racém nátriumsót tartalmazza - szárazra pároljuk, s ekkor a 3. számú vegyülethez jututnk, op.: 210-220 °C (bomlás közben). Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vizes fázist 2 n sósav oldattal megsavanyítjuk, és az így kapott, gumiszerű terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így tapadós, halványsárga, habszerű termék formájában kapjuk a nyers, szabad savat (azaz a 2. számú vegyületet), op.: 43-102 °C. Kitermelés: 96,5 %. A 3. számú vegyületet 94 % kitermeléssel kapjuk. Mindkét termék racém keverék, amely az optikailag tiszta enantiomerekre rezoválható: ezek a 3R, 5S és a 3S, 5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. 3. példa (E)-íra/iíi-6-{2’-[2”-(4”,-Fluor-fenil)-l”-naftil]-et enil]-4-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása (4. számú vegyület) 0. 223 g 2. számú vegyület 40 ml száraz toluollal készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben a képződő vizet egy Dean-Stark készülék segítségével folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel extraháljuk. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és vákuumban, szobahőmérsékleten addig pároljuk, amíg a csapadékkiválás el nem kezdődik. Ekkor az oldatot lehűtjük, és a kivált halványsárga, szilárd terméket petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így a cím szerinti termékhez (azaz a 4. számú vegyülethez) jutunk; op.: 152-154 °C. E termék racém keverék, amely a szokásos módon két optikailag tiszta enantiomerre rezoválható: ezek a 4R,6S és 4S,6R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A termék körülbelül 1 % megfelelő ciszracemátot tartalmaz, amely a íransz-racemáttól például oszlopkromatográfia segítségével különíthető el. A cisz-racemát a szokásos módon két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R,6R és a 4S,6S izomerek. A cisz-racemát az 1. számú vegyület treoizomerjének kis mennyiségéből származik, amely az 1. példa 10. lépése során képződik, s mivel nem különítjük el, a 2. példa szerinti, és a 3. példa 1. lépése szerinti eljárásokkal alakítjuk át. A críz-laktontól teljesen mentes fransz-lakton olvadáspontja 150-153 “C. 4. példa Etil erírro-3,5-dihidroxi-7- [2’-(4”-fluor-fenil)- 5’,6’,7’,8’- tetrahidro-l’-naftil]-heptanoát (5. számú vegyület) előállítása 1. lépés: Etil 3-oxo-5-hidroxi-7- [2’-(4”-fluor-fenil)- 5’, 6’, 7’, 8’- tetrahidro-l’-naftil]-heptanoát előállítása [JJ reakció;(VIb) képletű vegyület] 406 mg (1 mmól) (Via) képletű vegyület 20 ml jégecettel készült oldatát 40 mg platina-dioxid jelenlétében 51 705 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 3 mmól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a platina katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A 397 mg tömegű maradékot kis mennyiségű diklór-metánban feloldjuk, és szilikagéllel készült lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá. Oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó csíkokat etil-acetáttal eluáljuk, az etil-acetátot vákuumban bepároljuk, és így sárga, gumiszerű termék formájában kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét. Kitermelés: 53 %. A termék racém keverék, amely az R és S komponensekre rezolválható. 2. lépés: Etil erííro-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)- 5’,6’,7’,8’- tetrahidro-r-naftil]-heptanoát előállítása [a) eljárás; 5. számú vegyület] Az 1. példa 10. lépése szerint járunk el, kiinduló anyagként azonban a (VIb) képletű vegyületet alkalmazzuk. így sárga, gumiszerű termék alakjában kapjuk a 4. példa cím szerinti termékét (azaz az 5. számú vegyületet). Kitermelés: 54,8 %. E termék racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre: a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. 5. példa Etil erírro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluorfenil)-l’- naftil]-6-hepteonát (6. számú vegyület) előállítása 1. lépés: 4-Klór-2-naftol előállítása [DA reakció; (CXXIX) képletű vegyület] 90 g (0,42 mól) l,4-diklór-2-naftol, 420 g ón(II)klorid- dihidrát és 1,5 liter jégecet oldatát körülbelül 80 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s közben lassú ütemben sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyhez 9 liter jeges vizet adunk, 1 órán át keverjük, a kicsapódott terméket szűrjük, 4 liter vízzel, utána 2 liter petroléterrel mossuk, és előbb levegőn, majd 40 °C hőmérsékleten igen nagy vákuumban 5 órán át szárítjuk. így az 1. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 93-95 °C. 2. lépés: 1- Klór-3-metoxi-naftalin előállítása [DB reakció; (CXXX) képletű vegyület] 65,4 g (0,366 mól) 4-klór-2-naftol és 370 ml dimetil-formamid keverékéhez 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben 23,2 g (0,414 mól) porított káliumhidroxidot adunk, utána a reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5 perc alatt 58,8 g (0,414 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá, a reakcióelegyet 20-25 °C-ra melegedni hagyjuk, és utána ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor 2 liter vizet adunk hozzá, és dietil- éterrel extraháljuk. A dietil-étert vákuumban ledesztilláljuk addig, amíg a desztillációs maradék meg nem zavarosodig s ekkor a maradékhoz petrolétert adunk. így szilárd termék alakjában kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 35-39 \ 3. lépés: 2- Metoxi-4-klór-l-naftaldehid előállítása [DC reakció; (CXXXI) képletű vegyület] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
